研究揭示APOE4加剧α突触核蛋白病变

　　科学家们已经确定了神经退行性疾病的几种遗传风险因素。在这些遗传风险因素中，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因（APOE4）是导致迟发性阿尔茨海默病的最强遗传危险因素，主要是通过驱动淀粉样β病理引起的。最近，人们还发现APOE4是路易体痴呆（Lewy body dementia, LBD）的一种遗传风险因素。APOE4如何驱动路易体痴呆发病风险以及它是否对α-突触核蛋白病理学有直接影响尚不清楚。

　　在一项新的研究中，来自美国梅奥诊所的研究人员在小鼠模型和帕金森病患者中研究了APOE4是否会影响α-突触核蛋白病理。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“APOE4 exacerbates α-synuclein pathology and related toxicity independent of amyloid”。

在帕金森病患者的大脑黑质（Substantia nigra）区域中，对α-突触核蛋白的免疫组化分析显示对神经内路易氏体的阳性染色（棕色），图片来自Wikipedia。

　　在表达APOE2 、APOE3或APOE4的人APOE靶向替换小鼠中使用腺相关病毒（AAV）递送α-突触核蛋白（α-synuclein）基因，培育出突触核蛋白病（synucleinopathy，即α-突触核蛋白异常聚集所参与引起的神经系统变形病）小鼠模型。他们发现在小鼠9个月大时，是APOE4而不是APOE2或APOE3增加了α-突触核蛋白病理、损害了行为表现、加剧神经元和突触损失，并且增加星形胶质细胞聚集（astrogliosis）。

　　在突触核蛋白病小鼠模型中，在没有淀粉样蛋白的情况下，APOE4加剧了α-突触核蛋白病理。他们还在患有路易体痴呆的淀粉样蛋白病理症状最小化的人死后大脑中观察到APOE4增加了α-突触核蛋白病理。

　　在表达APOE4的突触核蛋白病小鼠中进行的转录组分析突显了脂质和能量代谢以及突触相关途径的改变。

　　这些数据证实APOE4在加剧α-突触核蛋白病理中起着致病性的作用，而且这种作用与淀粉样蛋白无关，这为APOE4如何增加路易体痴呆的发病风险提供了机制方面的新见解