破坏性试验在药物杂质分析上的作用

杂质与药物临床使用的安全性密切相关，不能有效地进行药物杂质分析且药品中的存在的杂质未能通过有效的方法加以检出和控制，将会给药物临床安全造成直接或者潜在的危害。因此制定合理、有效的药物杂质分析检测方法，控制药物中的杂质是一项非常重要的内容。  

破坏性试验可提供药物可能的降解途径和可能的降解产物信息，选择科学合理的氧化、光、热、酸、碱等加速破坏性试验可准确的验证药品杂质分析方法的专属性。美迪西可以提供以下的杂质分析服务：利用HPLC等各种技术分离监管起始原料、中间体、API和药物产品中的杂质；采集完整的1D/2D NMR、LCMS、EA、HRMS、IR、UV等数据，对分离出来的杂质进行结构鉴定；API的强制氧化降解物的分离和结构鉴定；采用定量NMR（QNMR）快速测定粗品材料，中间体，API和合成杂质的含量；准备专业的申报材料等。

进行破坏性试验一方面可通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，分析并了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物；二是能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。充分认识破坏性试验在杂质检测方法建立中的重要意义,建立科学合理的杂质分析检测方法，对于保证临床用药安全起着重要作用。

1、破坏性试验在创新药物杂质分析上的作用

对于创新药由于对其各方面的性质均不够了解，因此通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。所以对于创新药而言，通过强制降解试验来了解药物的稳定特性就显得尤为重要。对于创新药物的破坏性试验来说，峰浓度分析非常重要，一是可以了解降解产物的特性，二是可以有效地检出和控制杂质。

2、破坏性试验在仿制药物杂质分析上的作用

对于仿制药而言，如果已有充分的文献资料对该药物的稳定特性及其降解途径与降解产物进行比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。

由于国内在进行有关物质研究时，一般不对各有关物质进行定性研究，也无相应的杂质对照品，所以在对有关物质的分析方法进行验证时，很难用杂质对照品对方法的专属性、检测限等进行验证。故作为对有关物质分析方法验证的一种补充，国内在制定相关指导原则时，要求对原料药及制剂进行必要的强制降解试验，以考察分析方法的可靠性。

3、破坏性试验包含的内容

（1）酸降解试验

在进行酸降解时常用0.1N~1.0N HCl，也有使用更浓的HCl；而除了使用盐酸外，也有使用不同浓度硫酸作为酸降解试剂。同时，不同酸降解的反应条件也是多种多样，反应温度从40度到110度，甚者采用回流或沸腾条件，反应时间也从1小时到2个月不等。有的药物，如奥美拉唑，选用0.5N的硫酸回流5min即完全降解，而头孢氨苄在同样条件下一点没有发生降解；有的药物在0.1N盐酸条件下回流1周也未发生降解。

（2）碱降解试验

NaOH是常用的碱降解试剂，浓度从0.1N到1.0N不等，有时也使用KOH，但使用得比较少。与酸降解一样，对于碱降解的反应温度变化也很大，从30度到100度甚至沸腾或回流。由于不同分子内部结构的差异，有些分子在0.1N氢氧化钠条件下沸腾一周未发生降解，而有些分子如三氟拉嗪在0.1N氢氧化钠、30度温度下放置24小时即可发生完全降解。同理，当使用1N的NaOH时，有些分子如雷尼替丁，沸腾20min即可降解至84.4%，而诺氟沙星在100度下进行15小时也未发生降解。

（3）高温降解试验

通过高温降解试验,可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降解途径得到何种降解产物。该试验可分别在固体和溶液状态下进行考察，具体的考察温度与时间均可根据具体品种，在前期预试验的基础上灵活确定。例如可分别在60、80℃考察30天，或在130℃考察8小时。

（4）光降解试验

可分别在固体和溶液状态下进行考察，具体的光强度与考察时间可根据具体品种，在前期试验的基础上灵活确定。很多光降解试验表明，在进行光降解时，光降解条件也非一成不变的。根据药物特点，药物可暴露于长波长或短波长的紫外灯下，也可暴露于400-1580fc的日光灯下，试验温度一般为室温或接近室温，试验周期为几个小时到几个月不等，依赖于光源强度。盐酸西咪替丁在UV下进行几个月也未发生降解；维生素A酸在UV下2h即降解了一半。

（5）氧化降解试验

主要在溶液状态下进行考察，氧化剂可采用饱和的氧气或不同浓度的双氧水，分别在室温或加热条件下进行考察。在进行氧破坏的氧化剂中，常用的氧化剂为双氧水，浓度为1%到30%。有些药物比较容易发生氧降解，如盐酸雷尼替丁和盐酸西咪替丁，使用3%的浓度在室温下即可较快完成降解试验；而有的药物如盐酸舍曲林，在浓度为10%条件下回流6个小时也未发生一点的降解。这表明，有些药物是易被氧化的，而有的药物则不易被氧化，甚至使用更高浓度的氧化剂也不会氧化降解。

在以上试验结束后，应根据试验的目的与结果,总结得出明确的结论，药品在各种条件下的稳定特性、降解途径与降解产物，有关物质分析方法是否可用于检查降解产物等。