科学家伉俪发现调节发育的新型蛋白质作用

　　2013年5月，约翰霍普金斯大学的科学家在《Developmental Cell》的一项研究中报道称，他们发现了一种称为Botch的蛋白，在决定干细胞是否分化为构成脑的细胞以及无数的其他组织中发挥着重要的调控作用，并表明Botch在高尔基体内与Notch蛋白发生了互作。为了Notch能在发育中发挥作用，该蛋白的未成熟版本需要进行裂解以确保这一蛋白发生重排。Botch似乎阻止了这一关键性修饰的发生，减少了可有效发挥作用的成熟Notch蛋白的量。

　　最近，该研究小组报道称，他们已经查明了Botch蛋白如何阻断Notch信号蛋白，相关研究结于2014年4月24日在《Cell Reports》在线发表。科学家们预期这项工作将使我们更好地理解“单一蛋白Notch如何指导大脑和肾脏等器官健康发育所必需的行为”。

　　该研究小组称，他们的实验结果表明，Botch利用一种从未见过的机制，将一个甘氨酸化学基团替代为另一个可物理性阻断furin酶活性的化学基团。约翰霍普金斯大学医学院细胞工程研究所的神经科学教授Valina Dawson博士称：“我们知道，Botch能够调控Notch，现在我们知道它有自己的新方式来完成这一切。令人惊讶的是，Botch并不会带走通常的酶促机制工具包。”

　　事实上，Notch是一个四蛋白家族，在小鼠和人中具有完全相同的性能和活性。Dawson称，这些蛋白位于细胞周围的细胞膜中，在那里它们充当受体的作用，通过在细胞内开启一个信号连锁反应，响应细胞外的特定信号。Dawson说：“Notch负责很多事情，从获得干细胞，到发育成不同的器官，到帮助产生红血细胞。最大的问题是，一个看似简单的信号系统如何能够具有如此不同的效果。”

　　由Dawson和她丈夫兼合作者Ted Dawson博士带领的研究小组，在寻找能够保护大脑免受伤害的蛋白质时，发现了Botch。由于它是一个新发现的蛋白质，他们通过寻找可能与其发生相互作用的其他蛋白质，探寻Botch如何发挥作用的答案，并最终发现了Notch。

　　自Notch从细胞的蛋白制造中心出现，到它能够在细胞膜内发挥作用之前，会发生几件事情。其中一件是在蛋白质的一个特定部位添加化学基团甘氨酸。之后，一个称为furin(弗林蛋白酶)的酶可在靠近甘氨酸的部位切断Notch。Botch将甘氨酸从furin的切割点上移除。Valina Dawson称，更令人惊讶的是，Botch然后能用另外一个化学基团取代甘氨酸，而这个化学基团能够阻止furin到达切割点。Dawson称：“研究人员看惯了酶通过共同机制改变其他蛋白质的功能，如添加或减去一个磷酸基团。但是Botch使用一种以前从来没有报道过的策略：它砍掉甘氨酸，增加了一个称为5-oxy-proline的化学结构。”

　　Dawson指出，现在科学家们知道要寻找什么，将来他们也许能够识别其他利用相同伎俩的酶，Botch本身可能就具有其他的靶蛋白。了解 Botch如何作用于Notch，可能有助于科学家们理解发育的生物化学过程。对Botch靶向的甘氨酸附近的Notch区域突变相关的一些白血病的治疗，也具有一定的影响。