科学家鉴定中东呼吸综合征冠状病毒离子通道

美国麻省理工学院教授洪梅（Mei Hong）团队联合中国科学院上海药物研究所研究员高召兵、夏冰清团队，揭示了中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的包膜蛋白（E）跨膜区芳香网络协同介导阳离子通透的作用机制，解析了MERS-E蛋白的通道属性及结构基础，为靶向MERS-E通道的抗病毒药物研发提供理论指导。相关研究近日发表于《科学进展》。

病毒离子通道是一类膜蛋白，具有增强膜通透性、调节膜内外离子稳态、改变细胞器pH值等功能。在病毒侵入宿主细胞后，病毒离子通道能够定位于宿主的质膜、内质网、高尔基体等生物膜上，一方面能够调节自身或宿主细胞的生理环境，为病毒自身繁殖提供有利条件，另一方面可可作为毒力因子影响宿主细胞的生理功能，是病毒致病进程的重要因素。已有研究表明，冠状病毒的E蛋白能够形成离子通道，参与病毒的生命进程及宿主细胞的致病进程，是一类潜在的抗冠状病毒药物靶点。

严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV-1）、新型冠状病毒（SARS-CoV-2）和MERS-CoV是3种高致病性的冠状病毒。前两者的E蛋白已被证实为阳离子通道，在中性pH下易形成紧密的五螺旋束，构成不透水的孔道，而在酸性和钙离子条件下，E蛋白跨膜域中间的3个苯丙氨酸残基会旋转到脂质一侧，从而打开离子通道。然而，MERS-E蛋白的结构特征与通道属性尚不清晰。

研究团队结合核磁共振、单通道电生理及单点突变等技术，解析了MERS-E蛋白的通道结构。MERS-E蛋白具有阳离子通透性，五聚体结构为一个由疏水与极性残基共同稳定、具有两个孔道收缩部位的阳离子通道，其构象和功能调控机制与SARS1/2-E存在明显差异。MERS-E N端的极性-芳香网络以及C端的芳香网络可能对通道调控起关键作用，针对这两部分调控网络的单点突变会显著降低MERS-E的通道活性。

该机制提示，靶向这些芳香烃残基及保守的极性氨基酸残基开发小分子药物，可能有效抑制该致病通道的功能。此外，MERS-E与SARS1/2-E在整体折叠上相似，但在孔道特性与导通机制方面已演化出不同策略，表明病毒通过不同方式破坏宿主离子稳态以增强毒力的能力。

相关论文信息：http://doi.org/10.1126/sciadv.adx1788