脆弱拟杆菌石胆酸轴拮抗猪丁型冠病新机制获揭示

近日，华南农业大学兽医学院教授黄耀伟、副教授王斌团队，与浙江大学研究员朱书团队等合作，研究揭示了肠道共生菌脆弱拟杆菌通过其编码的胆盐水解酶调控宿主胆汁酸代谢，所产生的石胆酸直接抑制猪丁型冠状病毒纤突蛋白与其细胞受体氨基肽酶N（APN）互作从而拮抗猪丁型冠状病毒入侵肠上皮细胞的新机制。相关成果发表于iMeta期刊。

从肠道菌群代谢产物调控病毒感染的新视角对以疫苗免疫为主的传染病防控策略进行有效补充与支撑，不但在解析公共卫生学及兽医传染病学基础科学问题方面具有重要意义，也符合国家保障健康养殖，实现畜牧业可持续、绿色发展的重大战略需求。猪丁型冠状病毒是一种全球流行的新发猪肠道冠状病毒，引发仔猪腹泻并造成养猪业经济损失。近期报道猪丁型冠状病毒在海地儿童中发生跨物种传播，凸显其公共卫生威胁。

研究团队以猪丁型冠状病毒为研究对象，首先通过多组学整合分析，发现猪丁型冠状病毒感染仔猪后肠道菌群发生特征性重塑，具有胆盐水解酶活性的脆弱拟杆菌丰度显著降低，且与病毒载量呈负相关。这一变化导致胆汁酸代谢失衡，其中游离型石胆酸水平下降，而结合型胆汁酸累积。其次，通过猪丁型冠状病毒感染的小鼠模型进一步证实脆弱拟杆菌定植可显著抑制病毒复制，且该保护作用完全依赖其胆盐水解酶酶活性。利用基于猪小肠类器官的猪丁型冠状病毒体外感染模型证实，脆弱拟杆菌代谢衍生的石胆酸能够以剂量依赖方式阻断猪丁型冠状病毒感染。

机制研究表明，石胆酸通过嵌入病毒纤突蛋白受体结合域与宿主细胞受体猪APN的结合界面，竞争性阻断病毒入侵。该抗病毒机制独立于胆汁酸受体信号通路及先天免疫应答系统，是首例菌群代谢物通过阻断方式抑制冠状病毒体内感染上皮细胞的报道。最后，研究团队验证了口服石胆酸能够显著缓解猪丁型冠状病毒感染仔猪的临床症状，降低肠道病毒载量并改善组织病理损伤。

该研究建立了“脆弱拟杆菌-胆盐水解酶-石胆酸”代谢轴通过靶向病毒细胞受体APN拮抗肠道冠状病毒入侵与感染的完整机制框架，揭示了菌群代谢物通过直接竞争性抑制病毒-受体结合的非免疫防御新途径，为肠道共生菌群如何通过特定胆汁酸调控冠状病毒感染提供了新的见解。此前团队已报道了猪APN为猪丁型冠状病毒细胞受体；并发现其它四个种属（人、鸡、猫、小鼠）APN均可介导猪丁型冠状病毒入侵细胞，解析了猪丁型冠状病毒何以跨种传播的分子基础；最近阐明与猪丁型冠状病毒同一病毒属的三种野禽丁型冠状病毒或可通过鸡或猪APN入侵细胞，提示自然界种类繁多的丁型冠状病毒具备潜在的从野禽到家禽、以及从鸟类到哺乳类的跨种传播风险。

该研究为猪肠道冠状病毒的临床防治提供了新策略及新思路。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/imt2.70061