程超等揭示VISTA在调控T细胞稳态中的重要作用

　　根据克隆选择理论的中心宗旨，T细胞作为机体应对外界病原威胁的关键组成部分之一，需要被抗原激活从而发挥作用，然而，机体内绝大多数T细胞在整个生命过程中并非处于激活状态而是由保持静默的初始T细胞组成【1】。无论是是克隆选择理论还是近年基于克隆选择理论的研究都未指出负调节信号在维持初始T细胞静默状态中的重要作用【2】。维持初始T细胞的静默或耐受性在预防由自体抗原激活的T细胞导致的下有反应中将会起到重要作用。总体而言，T细胞的静默性和耐受性是息息相关的，因为静默性的丢失最终将会导致耐受性的丢失。

　　近些年，免疫检查点，例如PD-1或者CTLA4在控制T细胞的耐受性中起到重要作用。然而，他们往往在T细胞被激活以后才开始表达。关于免疫检查点在维持初始T细胞的静默性和耐受性的作用中的机制是并不明确的。VISTA,作为一种新型的免疫检查点，在初始T细胞中即开始持续表达【3】。前期研究表明VISTA敲除小鼠相对于正常小鼠会有更高的机率产生自免疫疾病以及更高的细胞因子水平【3,4】。同时，在2D2小鼠模型中，VISTA敲除小鼠会显著性表现出更强的炎症症状和更短的存活时间【4】。这些研究提示了VISTA在控制初始T细胞静默性和耐受性中的重要作用。

　　2020年1月17日，美国达特茅斯学院Randoph J. Nolle 和贝勒医学院程超教授合作在Science发表研究“VISTA is a checkpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance”，该研究刷新了人们对免疫检查点在维持初始T细胞静默性和耐受性中的认知。

　　研究者利用单细胞RNA和ATAC测序技术比较了在VISTA敲除小鼠中和正常小鼠中初始T细胞的异质性。令人惊讶的是，与人们以往对初始T细胞的认知不同，初始T细胞在转录组和表观遗传组方面呈现出了很高的异质性。尽管绝大多数初始T细胞仍然保持静息态，但是已经有部分初始T细胞开始表达记忆T细胞的特征以及TCR信号同路激活的特征。更重要的是，VISTA敲除的小鼠会显著性提高有表达记忆T细胞特征和TCR信号同路激活的特征的初始T细胞的数目。在阐明VISTA敲除会影响初始T细胞的异质性之后，研究者同时进一步阐明VISTA敲除会进一步影响初始T细胞的细胞状态。VISTA敲除的初始T细胞呈现出增强的TCR信号同路和细胞因子同路的活性。

　　随后， 研究者使用了VISTA激动剂-Anti-VISTA (803) 去进一步探究VISTA在调控T细胞耐受性中的作用。与VISTA敲除的效果相反的是，VISTA激动剂处理过的小鼠中的耐受性T细胞相对于对照组出现了显著的减少。其次，通过单细胞RNA测序技术，VISTA激动剂处理过耐受性T细胞相对于正常T细胞表现出了显著性的细胞状态差异。相对于VISTA敲除增强初始T细胞的TCR信号同路和细胞因子同路活性，VISTA激动剂处理过耐受性T表现出减弱的同路活性。

　　最后，研究者通过阐明VISTA激动剂在移植物抗宿主疾病模型中的保护作用以及VISTA 相关的基因特征与自免疫疾病的相关性进一步验证了VISTA调控T细胞的静息性和耐受性中的重要作用。

　　总的来说，该研究第一次系统性的展现了初始T细胞在转录组和表观遗传组层面的多样性。同时，该研究揭示了VISTA作为一个新兴的免疫检查点在调控T细胞稳态中的重要作用。最后，该研究为治疗自体免疫疾病和癌症提供了新的靶点和方向。

　　值得一提的是，该文章被纪念斯隆－凯特琳癌症中心的Alexander Y. Rudensky教授在同期的Science中高度评价。