细胞衰老过程中染色质三维结构的变化

　　细胞衰老是细胞非常重要的生命过程，与疾病发生、个体衰老有着密切的关系。通常认为细胞衰老可以由内在或外在的压力引起，与细胞内持续的DNA损伤密切相关。大量的已有研究表明，无论是个体衰老还是细胞衰老都与细胞中异染色质状态的改变有着密切的关系，其中，衰老过程中一个重要的现象是异染色质的丢失。同时，保持异染色质稳定对于减缓衰老进程有着重要积极的作用。但是，细胞衰老过程中，异染色质大规模丢失与其它表观遗传特征以及与基因转录调控之间的关系并不清楚。

　　2021年6月17日，清华大学汪小我教授与颉伟教授合作在Genome Research在线发表了题为The loss of heterochromatin is associated with multiscale three-dimensional genome reorganization and aberrant transcription during cellular senescence 的研究性论文。该工作通过多组学大数据的生物信息整合分析，发现了细胞衰老过程中异染色质的大规模丢失伴随着染色质开放性和多层次的染色质三维结构的变化，并且在异染色质丢失区域出现了异常基因表达泄露（gene expression leakage）的现象。这一研究丰富了我们对衰老细胞异染色质状态的认识，建立了衰老细胞中异染色质开放性、三维基因组结构、转录调控之间的联系。这些发现对于后续识别衰老细胞和干预衰老过程的研究有着重要参考意义。

　　研究首先通过Western blot确认了实验中的衰老细胞出现异染色质丢失的现象，然后利用Hi-C、RNA-seq、ChIP-seq和 ATAC-seq等高通量测序技术刻画了四种细胞状态 (增殖、静默、衰老、深度衰老) 的染色质结构、开放性以及转录水平（图1）。

　　图1 实验设计

　　研究发现，虽然衰老细胞异染色质出现丢失，但是H3K9me3标记的异染色质区域在衰老后并没有出现大规模A/B compartment翻转现象，基本上维持了稳定的A/B compartment结构。但是这些区域近端、远端甚至是染色体之间的相互作用都有显著的增强。比如，有些异染色质区域在细胞衰老之后还形成了新的三维空间环状loop结构，这与衰老细胞中异染色质区域CTCF结合位点开放性增强相关（图2）。而出现A/B compartment翻转的区域主要富集在高H3K27me3水平的区域里，具有细胞类型特异性。这些现象也佐证了A/B compartment与TAD (loop) 之间相对独立的关系。

　　图2 衰老细胞异染色质中出现新的loop结构

　　伴随着异染色质区域开放性和相互作用增强，原来大量不表达的基因在衰老细胞中出现基因表达泄露。尽管这些基因的表达丰度很低，但能够在多个不同类型衰老细胞的公共数据集和单细胞数据中得到验证。揭示了衰老细胞在染色质结构和转录调控方面的异质性改变（图3）。

　　图3 衰老细胞染色质结构与转录调控的特征

　　本研究通过整合多组学数据，揭示了衰老过程中基因组异染色质区域大规模的表观遗传改变和转录异常，提示了异染色质状态改变与衰老之间的密切关系，为阐明衰老伴随的染色质结构和基因调控变化和作用机制提供了新视野，为理解人类衰老和防治衰老相关疾病提供了新的思路。

　　清华大学汪小我教授与颉伟教授为论文的共同通讯作者，清华大学博士生张祥林、博士后刘雪会、博士后杜振海为论文的共同第一作者。