肠道细菌会加强抗癌疗法的效果

　　 肠道微生物组的构成决定着这类抗癌免疫疗法的有效性如何，而肠道微生物组就是自然居住于肠道之中的微生物群落。

　　检查点抑制剂的目的是让免疫系统对肿瘤发挥威力，这是给人印象最为深刻的新型抗癌疗法之一。但是，多数病人接受这种疗法之后并未受益。两项新研究均提出了一个令人吃惊的理由——这些病人的肠道中可能没有合适的细菌组合。两项研究都证实了肠道微生物组的构成决定着这类抗癌免疫疗法的有效性如何，而肠道微生物组就是自然居住于肠道之中的微生物群落。

　　检查点抑制剂可以破坏癌细胞的某种生存技能，而这两项研究是将我们的肠道细菌跟检查点抑制剂的效果联系在一起的第一批研究。为了阻止肿瘤细胞对我们自身组织的攻击，免疫细胞携带的受体能够降低进攻的力度。然而肿瘤细胞也能够刺激这些受体，从而阻止免疫系统对肿瘤细胞的攻击。自从2011年上市的ipilimumab，以及nivolumab和pembrolizumab等，都是能够阻止肿瘤细胞对受体进行刺激的检查点抑制剂。

　　这些新研究可能会改变医生的用药方式。马里兰州贝塞斯达市国家过敏和传染病研究所的免疫专家亚斯明·贝尔凯德（Yasmine Belkaid）说：“两篇研究论文都表明肠道细菌会影响抗癌疗效，令人信服。”贝尔凯德并没有参与这两项研究。北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的分子生物学家斯科特·布尔特曼（Scott Bultman）说：过去，研究人员通常寻找病人基因组中的突变基因，认为通过突变基因或许能够解释为什么一种特定的检查点抑制剂不起作用。布尔特曼称：这些新的研究成果是令人振奋的，因为改变肠道菌群比改变基因组要容易得多。

　　检查点抑制剂能够使肿瘤缩小，并可以延长病人的寿命，有时延长寿命达数年之久。然而，只有一小部分使用这种抑制剂的病人情况有所改观——例如：利用ipilimumab治疗的黑色素瘤患者中，大约20%的患者寿命有所延长。研究人员不明白这些人跟另外的80%有什么区别。

　　该药的一种副作用使法国维勒瑞夫市古斯塔夫-鲁西癌症研究所肿瘤免疫学家劳伦斯·齐沃格尔（Laurence Zitvogel）及同事的研究转向微生物组。Ipilimumab通常引起大肠炎，而大肠部位是部分微生物组生存的地方。这种副作用表明，检查点抑制剂跟微生物组之间是有相互作用的。为了继续对这种可能性进行研究，研究人员在没有肠道细菌的老鼠中植入肿瘤，然后跟踪观察了肿瘤的生长情况。根据他们的测试，检查点抑制剂在这些老鼠中的效力较差。

　　齐沃格尔及同事的进一步分析表明，类杆菌属和伯克氏菌属中的某些细菌影响微生物组的抗癌效果。为了对这种可能性加以证实，研究人员往老鼠的肠道中输入这些微生物，要么直接给老鼠喂食这种微生物，要么给老鼠食用富含杆菌的粪便，这些粪便来自一些经过ipilimumab治疗的病人。不管哪一种情况，微生物的大量涌入都加强了老鼠对一种检查点抑制剂的反应。齐沃格尔说：“我们的免疫系统可以被肠道中的亿万细菌调动起来。”

　　伊利诺斯州芝加哥大学免疫学家托马斯·加耶夫斯基（Thomas Gajewski）及同事得出了同样的结论。他们曾经注意到从两家供应商获得的老鼠有差异：跟塔科尼克农场（Taconic Farms）的老鼠相比，来自杰克逊实验室（Jackson Laboratory）的老鼠黑色素瘤生长得较慢。同关一笼的老鼠微生物组趋向于同化——这些动物互相食用彼此的粪便，因此研究人员将来自两家供应商的老鼠安置在一起。这些老鼠同居之后消除了肿瘤生长方面的差异，这表明肿瘤的生长速度取决于老鼠肠道微生物组的种类。

　　分析了老鼠的微生物组之后，研究人员确定那是一类被称为双歧杆菌的细菌。研究小组发现，给来自塔科尼克农场的老鼠喂食含有好几种双歧杆菌的益生菌之后，提高了检查点抑制剂对抗肿瘤的功效。进行这项研究时，研究论文的合作者阿耶莱·席万（Ayelet Sivan）还是加州大学的一名博士研究生，他说：“这种内源性抗肿瘤反应明显地受到人们体内共生细菌的影响。”今天，两组研究人员都将他们的研究成果发表在《科学》杂志在线版上。

　　两个研究小组的研究涉及到不同的细菌类别，但是佛罗里达大学医学院的微生物免疫学家克里斯蒂安·乔宾（Christian Jobin）对此并不担心，他说：“不同的药品，不同的细菌，但是结果却是一样的。”乔宾补充说道：2013年曾有两项研究证实了微生物组会影响化疗的效果，这些新研究和当年的研究是具有互补性的。

　　马里兰州巴尔的摩市约翰-霍普金斯医学院的传染病学专家辛西娅·西尔斯（Cynthia Sears）称：“这个发现有可能为提高抗癌疗效开辟新的方法。”例如，一种可能性就是利用益生菌来加强患者的抗肿瘤反应。但是，研究人员也意识到了一些潜在的障碍。正如齐沃格尔指出的那样，美国和欧洲的监管机构尚无批准利用益生菌治疗癌症病人的先例。此外，研究人员不清楚微生物是如何加强免疫反应的——肠道细菌对于免疫系统的发育是很关键的，但是研究人员不能确定在发育成熟的动物中这些细菌的功能有了怎样的变化，而科学家们也只是了解如何对微生物组进行粗略的调节。西尔斯称：“我们到底能否有目的地操纵微生物群，从而为健康创造积极的影响，这一点尚不清楚。”然而研究人员称：这些研究表明，在对抗癌症的斗争中，我们可能会拥有一些强大的新同盟。