苏州医工所：内源性光敏剂的光治疗真菌感染的数学模型

　　光动力疗法（PDT）除了治疗肿瘤外，也可被用于治疗局部感染类疾病。与PDT类似，蓝光疗法仅依靠内源性光敏剂（卟啉和核黄素）治疗微生物感染，并且更加安全。蓝光的灭活作用已被证明对革兰氏阳性/阴性细菌、分枝杆菌等多种微生物有效，抗真菌蓝光治疗（ABL）也已被证明十分有效。PDT和ABL的抗真菌机理是光激发了细胞内的光敏剂（PS），将三线态氧（3O2，即通常的氧气分子）转化为活性氧自由基（ROS）。在光激发产生的各种ROS中，单线态氧（1O2）通常占80%的含量，而羟基自由基和其他类型的ROS仅占20%，多数其它类型的ROS是由单线态氧进一步转化得出的。

　　计算PDT和ABL过程中单线态氧的产量是确定这两种治疗光剂量的关键。基于第一性原理的PDT光敏氧化反应的数学模型已被提出并用于计算肿瘤治疗中的单线态氧浓度的动态变化。然而，该模型是一组高度非线性、强耦合的偏微分方程，并且其参数依赖于光敏剂的种类和含量，需要通过专门设计的实验获取。

　　为了分析光治疗过程中的光敏氧化反应动力学过程并提出简便有效的建模方法，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所董建飞课题组应用基本控制理论对该过程进行了分析，得出对第一性原理PDT模型进行线性化的条件，并进而在此条件下得出该非线性偏微分方程的一种解析解。

　　研究对非线性的第一性原理PDT模型运行轨迹上的一系列平衡点处进行线性化，得出了一系列线性时不变（LTI）的状态空间（SS）模型。这些LTI-SS模型是三阶的，均含有三个极点和一个零点，其中一个极点在各种情况下皆在复平面的原点处。对这些零极点进行分析可知，零点和位于原点的极点对消，使得系统变为仅含有两个极点的模型。通过数学分析得知，两个极点的变化幅度与ROS的主要原料三线态氧（3O2）有关。在乏氧和富氧的情况下，上述一系列LTI-SS模型的根轨迹如图1所示。当3O2含量充足时，几条根轨迹趋于重合，说明零极点对消后，系统的两个极点在任意平衡点上基本保持不变，即原始的非线性模型可以近似为线性模型。

　　在大多数情况下血液里的含氧量对于光敏氧化反应是充足的。受此启发，研究进一步对第一性原理PDT模型进行分析求解，得出在富氧条件下第一性原理非线性偏微分方程的一种封闭形式的解析解。该解析解的重要意义是，其为只含有四个参数的非线性代数方程形式，可较容易地基于实验数据拟合得到。因此，研究提出一种光治疗的光敏氧化反应过程的数据驱动建模方法。该模型对实测的ABL实验数据取得了较好的拟合效果，如图2所示。

　　该研究的主要创新点是首次应用控制理论分析了光治疗中的光化学反应动力学，并首次得出基于内源性光敏剂的光治疗真菌感染的数学模型。相关研究成果结果于近日在线发表在IEEE Transactions on Biomedical Engineering上。研究工作得到国家自然科学基金面上项目的资助。

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图1.系统轨迹上的一系列平衡点处的线性化模型的根轨迹：(a)乏氧、(b)富氧

图2.封闭形式解析解模型对实测数据的拟合结果