超级真菌来袭业界如何应对？

　　最近一种对多种药物耐药真菌在美国及世界各地的蔓延引起业界和公众关注。这个叫做C.auris的真菌最早于2009年在日本发现，自2013年进入美国以来已经有近600例确认感染，主要发生在纽约、芝加哥等大城市及周边的医院。虽然感染者多为免疫能力低下的重症患者，但30-60%的死亡率还是引起CDC的高度关注。

　　这种真菌对氟康唑普遍耐药，对其它真菌药物也有不同程度耐药，所以威胁较大。C.auris传染性较强、而且不容易诊断，也成为一个危险因素。多位大佬认为这是一个需要业界认真对待的威胁，恰巧昨天《自然通信》发表一篇从蚂蚁共生菌寻找新型抗生素的工作、发现一个天然产物对C.auris有效，今天就谈谈这个事。

　　药源解析

　　上周纽约时报发表一篇影响很大的文章报道C.auris，因为芝加哥是重灾区所以昨天本地电视和广播都报道了这件事。化学大牛Schreiber说这是对化学家一个紧急挑战、大家需要马上行动，Alnylam CEO Maraganore说这个主要健康威胁需要创新、但支付系统要改进以吸引资本。去年CDC局长说这可能是一个灾难性威胁，不仅美国、世界已有20几个国家发现了这类真菌。与C.auris基因组成类似、对已有药物多重耐药的真菌早就有报道，但这些真菌传染性较差、所以不常见。这个C.auris似乎已经练成超级真菌的全部武功，包括唑类药物靶点ERG11变异、酯酶/转运蛋白的过度表达等。

　　虽然大家经常说耐药细菌和真菌是个严重健康威胁，但因为市场潜力有限难以吸引资本进入，上一个新机理抗真菌药物的上市已经是30多年前的事情。天然产物是细菌之间比武的武器，所以是抗生素的主要来源。过去抗生素主要从土壤里的细菌、尤其是放线菌如链霉菌的次级代谢产物中寻找，寄希望于这些明争暗斗几十亿年的老江湖积累了足够暗器。但现在这个策略已经遭遇边际递减规律折磨，多数工作只是在重新发现已知抗生素。《自然通信》的这个工作另辟蹊径，选择了演化路径截然不同的昆虫共生菌作为突破口。作者通过大规模分离、生物活性测试、基因组、代谢组、和体内体外模型发现一个叫做cyphomycin的新抗生素，在动物实验中对耐药真菌依然敏感。

　　昆虫生活环境恶劣、免疫能力有限，所以依赖共生菌应对感染。全球有500多万种昆虫，每种都有一部辛酸史、经历的演化压力各不相同，所以是个天然、高度多样化的化合物库。作者发现放线菌在多数昆虫中存在（56%），并且比土壤放线菌对真菌、革兰氏阴性菌、阳性菌的活性更高。基因学研究显示这些昆虫放线菌的演化路径与土壤菌不同、而且高度多样化，71%的生物合成基因族只存在于单个基因组。LCMS技术对次级代谢产物的化学分析也验证了基因学结果，59%的分子特征隶属于单个菌株、80%不超过四种菌株，而且多数分子特征为昆虫共生菌代谢产物特有。对活性组分的跟踪最后找到cyphomycin，体外实验显示对耐药菌、包括C.auris（MIC 4 ug/mL）活性较高，并有一定体内活性。

　　虽然cyphomycin离成药尚有距离，但毕竟是个可靠的先导物。虽然分子结构不算简单，但提高活性、降低毒性、改善PK等目标现在的技术都可以做到。传染疾病来袭可以非常迅猛，如当年的HIV危机。当然如果有足够吸引力学术界和制药业的反应也可以同样迅猛，艾滋病在美国出现15年后主要药物就都已经上市、令死刑变成慢性病。希望C.auris能好自为之、不要制造太多麻烦，药物化学家的烧瓶可不是吃素的。制药界不会允许被PD-1药物从晚期癌症挽救回来的病人栽在C.auris手上。