这种罕见病基因疗法，已通过美国FDA审查

蓝鸟生物（bluebird bio）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）的生物制品许可申请（BLA）并授予了优先审查：该药是一种一次性基因疗法，用于治疗年龄在18岁以下的脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者。FDA已指定该BLA的《处方药用户收费法（PDUFA）》目标日期为2022年6月17日。CALD是一种罕见的神经退行性疾病，主要影响年幼儿童，可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡。

Skysona是第一个也是唯一一个获监管批准用于治疗CALD的一次性基因疗法。2021年7月，Skysona获得欧盟批准，用于治疗携带ABCD1基因突变、没有HLA匹配的同胞造血干细胞（HSC）供体可用的早期CALD患者。

Skysona专门设计用于治疗这种不可逆神经退行性疾病的根本病因，并稳定神经功能。在美国，FDA已授予Skysona治疗CALD的孤儿药资格（ODD）、罕见儿科疾病资格（RPDD）、突破性药物资格（BTD）。在欧盟，EMA已授予Skysona治疗CALD的优先药物资格（PRIME）、孤儿药资格（ODD）。

CALD是一种毁灭性的神经退行性疾病。以前，CALD患者唯一可用的治疗选择是移植来自供体的干细胞，称为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），这与严重的潜在并发症和死亡率相关，在没有匹配的同胞供体（matched sibling donor，MSD）的CALD患者中风险增加。据估计，超过70%的确诊为CALD的患者没有匹配的同胞供体（MSD）。

Skysona标志着CALD治疗的一个重大里程碑。该药的治疗目标是，在没有MSD的CALD患儿中阻止疾病进展，以防止进一步的神经功能衰退，并提高这些年轻患者的生存率。Skysona使用的是患者自身的造血干细胞，迄今为止，在临床研究中尚未发生移植物抗宿主病（GVHD）、移植物衰竭或排斥反应或移植相关死亡（TRM）的报告。

CALD

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X连锁代谢紊乱，主要影响男性；在世界范围内，估计每21000名男性新生儿中就有一人被诊断出患有ALD。这种疾病是由ABCD1基因突变引起的，影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，并随后导致超长链脂肪酸（VLCFA）的毒性积累，主要在肾上腺和脑白质和脊髓。大约40%患有ALD的男孩会发展成CALD，这是ALD最严重的形式。

CALD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，它涉及髓鞘的破坏，髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常发生在儿童期（中位年龄7岁），患者认知功能和身体功能快速渐进性下降。早期诊断CALD非常重要，因为治疗结局随疾病的临床阶段而变化。因此，必须在疾病快速进展之前进行治疗。若不进行治疗，近一半的患者会在症状出现起5年内死亡。

Skysona是一种一次性的基因疗法，利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中。功能性ABCD1基因的加入能使患者体内产生ALD蛋白（ALDP），这被认为有助于VLCFA的分解。ALDP的表达及Skysona的作用有望持续终身。Skysona治疗的目的是阻止CALD的进展，从而尽可能地保留神经功能，包括保留运动功能和沟通能力。重要的是，采用Skysona治疗，不需要从另一个人那里获得供体HSC。

Skysona治疗流程

Skysona BLA，基于2/3期Starbeam研究（ALD-02，n=32）的疗效和安全性数据。此外，BLA中还包括3期ALD-104研究中23例受试者的数据。ALD-104研究后续已完成入组，随访工作正在进行中。所有完成ALD-102研究的患者，以及将完成ALD-104研究的患者，将被要求参加长期随访研究（LTF-304）。

关键ALD-102研究的主要疗效终点是治疗后2年依然存活且没有发生6项主要功能障碍（MFD）中任何一项、没有接受第二次同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）或救援细胞给药、在2年内没有退出或失去随访的患者比例。6项MFD是常见于CALD的严重残疾，被认为对患者独立生活的能力影响最深远：丧失沟通能力、皮质性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、轮椅依赖以及完全丧失自主活动能力。

在ALD-102研究中，90.6%（29/32）的患者在第24个月时达到了无主要功能障碍（MFD）生存终点。如前所述，2名患者根据研究者的判断退出ALD-102研究，另外一名患者在研究早期经历了快速的疾病进展，导致MFD和随后的死亡。所有完成ALD-102研究的患者均纳入后续研究LTF-304。中位随访时间为3.5年（42.3个月；13.4,83.7）。

临床试验中观察到的Skysona的不良反应包括骨髓增生异常综合征、病毒性膀胱炎、全血细胞减少和呕吐。在临床研究（ALD-102/LTF-304和ALD-104）中接受Skysona的55名患者中，没有关于移植物抗宿主病（GVHD）、移植物失败或排斥、移植相关死亡或复制活性慢病毒的报告。