酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼作为CART细胞的药物开关

　　嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法是一种有效治疗癌症的细胞疗法。不幸的是，这种免疫疗法有它的风险，而且CAR-T细胞的过度活化有时会引起严重甚至致命的毒副作用。CAR-T细胞是“活的药物”，需要采取技术允许医生（和患者）保持对注入到患者体内的这些T细胞的控制。目前有一些抑制过度活化的CAR-T细胞的方法，它们能够杀死CAR-T细胞，因而消除它们的毒副作用和抗肿瘤作用，但是它们都是一次性使用的。

　　在一项新的研究中，来自德国维尔茨堡大学医院和美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员证实酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼（dasatinib）干扰淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（lymphocyte-specific protein tyrosine kinase, LCK），抑制CD3ζ和T细胞受体相关蛋白激酶70 kDa（ZAP70）ζ链的磷酸化，从而清除含有CD28_CD3ζ或4-1BB_CD3ζ活化模块的CAR构造体中的信号转导。因此，达沙替尼在CD8+和CD4+ CAR-T细胞中诱导一种功能关闭状态，而且这是立即起效的，能够持续数天而不影响T细胞的活力。相关研究结果发表在2019年7月3日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells”。

图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aau5907

　　这些研究人员发现不论是在体外还是在体内，用达沙替尼进行处理可阻止CAR-T细胞的细胞溶解活性、细胞因子产生和增殖。达沙替尼的剂量经滴定后能够部分或完全抑制CAR-T细胞的功能。在停用达沙替尼后，它的抑制作用快速地和完全地受到逆转，而且CAR-T细胞重新发挥它们的抗肿瘤功能。达沙替尼的有利药效学特性可用于实时控制CAR-T细胞在“功能开启-关闭-开启（function-on-off-on）”序列中的活性。

　　在细胞因子释放综合征（CRS）的小鼠模型中，这些研究人员证实在CAR-T细胞输注后较早地进行较短的达沙替尼处理可保护一部分小鼠免受致命性的细胞因子释放综合征。这些数据表明可引入达沙替尼作为CAR-T细胞的一种广泛适用的药物开启/关闭开关。