ClinCancerRes：新研究表明CXCR2或CXCR6可提高B7H3CART细胞在骨肉瘤中的归巢能力

　　嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）免疫疗法是一种通过基因改造患者自身的 T 细胞来靶向并杀死癌细胞的治疗方法。尽管这种方法已经在某些类型的白血病治疗中取得成功，但对于小儿实体瘤的治疗效果却不尽如人意。

　　最近，圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了一种改进 CAR-T 细胞疗法的方法，该方法能增强 T 细胞定位并攻击骨肉瘤的能力。这项研究提高了 CAR-T 细胞找到并进入肿瘤部位的效率，这对于设计更有效的 CAR-T 细胞疗法至关重要。

　　相关研究结果于2024年8月5日在线发表在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“Redirecting B7-H3.CAR T cells to Chemokines Expressed in Osteosarcoma Enhances Homing and Antitumor Activity in Preclinical Models”。

　　骨肉瘤（osteosarcoma）是儿童和青少年最常见的骨癌类型。它通常起始于腿部等长骨的宽端，但也可能发生在骨盆和颅骨等其他部位。约有 15%～20% 的骨肉瘤患者在确诊时已患有转移性疾病，而在患有转移性或复发性疾病的患者中，只有不到 20% 的患者能存活三年以上。

　　骨肉瘤的治疗方法包括手术和化疗：50 多年来，这一直是主要的治疗方法。这凸显了对新型、更现代的治疗方法（如免疫疗法）的需求。然而，实体瘤带来了额外的挑战，任何 CAR-T 细胞技术都必须克服这些挑战才能取得成功。

　　论文第一作者兼论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院外科医学博士Lindsay Talbot说，“实体瘤是坚硬、致密的肿块，免疫细胞很难穿透。要使免疫疗法对实体瘤起作用，我们需要将 T 细胞吸引到肿瘤上，帮助它们穿透肿瘤，并将它们留在那里以产生长期的反应。”Talbot和她的同事们专注于第一步：归巢。

　　独特的趋化因子帮助 T 细胞归巢到癌症中

　　想象一下，一只狗在后院的某个地方丢失了它最喜欢的骨头，它想找到，它会用鼻子追踪骨头的气味，找到骨头所在的位置。T 细胞就像狗，骨头就像肿瘤，而骨头散发的气味就像趋化因子。

　　趋化因子是体内细胞（如肿瘤细胞）分泌的蛋白，用于吸引诸如T细胞之类的免疫细胞。当骨头的气味传到狗的鼻子里时，它就会锁定骨头的位置并前往那里。然而，T 细胞的“鼻子”通常无法捕捉到癌细胞的气味，也就是说，T 细胞不表达能识别肿瘤分泌的趋化因子的受体。对T细胞进行基因改造可以克服这种趋化因子/趋化因子受体不匹配的问题。

　　人类体内大约有 50 种趋化因子和 20 种趋化因子受体。为了提高CAR-T细胞对骨肉瘤的归巢能力，Talbot团队必须首先确定这种特定癌症类型表达哪些趋化因子。

　　Talbot解释说，“我们利用手术后收集的患者样本来指导我们确定哪些趋化因子是骨肉瘤中的趋化因子，并对这种肿瘤产生的趋化因子进行未知筛选---这是我们所能的最接近患者体内发生的情况。当你将其与基因表达数据相结合时，你就会得到非常可靠的结果，知道哪些趋化因子对特定类型的癌症很重要。”

　　利用这种方法，Talbot团队确定了骨肉瘤分泌的两种趋化因子——CXCL8 和 CXCL16。然而，CAR-T 细胞并不表达这两种趋化因子的受体。

　　实现骨肉瘤免疫疗法的第一步

　　在确定了这种趋化因子/趋化因子受体不匹配的情况后，Talbot团队对靶向骨肉瘤抗原B7-H3的CAR-T细胞进行基因改造，使其表达已确定的趋化因子受体（CXCR2或CXCR6）。他们评估了改造后的CAR-T细胞的归巢动态（移动）和效率，即测试它们发现和浸润骨肉瘤的能力。

　　他们发现这些改造后的CAR-T细胞的表现各不相同。表达CXCR2的CAR-T细胞能迅速归巢并到达肿瘤，但是它们的活性在早期就趋于稳定。表达CXCR6的CAR-T细胞归巢时间稍长，但也同样趋于平稳。值得注意的是，他们在转移性疾病模型中观察到，与未经过基因改造的B7-H3-CAR T细胞相比，改造后表达CXCR2或CXCR6的B7-H3-CAR T细胞可延长生存期。

　　Talbot说，“我们并没有改变CAR-T细胞杀死肿瘤细胞的方式；我们改变的是它们进入肿瘤的方式，这对特异性和毒性都有影响。不过，这项研究还没有结束，我很高兴有机会继续利用这一平台向实体瘤免疫疗法迈进。”

　　展望未来，论文作者、圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗系医学博士Christopher DeRenzo思考了这些研究结果的临床意义。他说，“免疫疗法作为一种癌症治疗方法具有巨大的潜力，但要在小儿实体瘤中发挥这种潜力还有很多工作要做。改进CAR-T细胞使其更好地适应骨肉瘤是一个令人兴奋的进步，因此我们正在努力将实验室的发现与临床实践联系起来。”

　　圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗系主任Stephen Gottschalk医学博士总结了这项研究的意义，“通过设计一种策略来提高CAR-T细胞在骨肉瘤部位的归巢率，Talbot博士和她的团队能够证实这些细胞在临床前模型中具有更好的抗肿瘤活性。”

　　他补充说，“基于这些发现，我们致力于将这些‘改进的骨肉瘤发现者’CAR-T细胞转化为早期的临床试验。”