Lancet：1期临床试验表明靶向CD22的CART细胞有望改善大B细胞淋巴瘤患者的预后

　　靶向癌细胞表面上的一种特定蛋白的CAR-T 细胞疗法可使约半数化疗疗效不佳的大 B 细胞淋巴瘤患者的肿瘤缩小或消失。但是，如果 CAR-T细胞治疗失败，或者癌症再次复发——大约有一半的患者会出现这种情况，那么预后就会很糟糕。复发后的中位生存时间约为六个月。

　　如今，在一项1期临床试验中，来自斯坦福大学医学院的研究人员发现，一种靶向癌细胞表面上一种不同蛋白的新型 CAR-T 细胞疗法能显著改善这些患者的预后。在参加这项临床试验的 38 人（其中的37 人在初始的 CAR-T细胞疗法治疗后复发）中，有一半以上的人的癌症出现了完全反应。在所有接受治疗的患者中，有一半以上在治疗后至少存活了两年。相关研究结果于2024年7月9日在线发表在Lancet期刊上，论文标题为“CD22-directed CAR T-cell therapy for large B-cell lymphomas progressing after CD19-directed CAR T-cell therapy: a dose-finding phase 1 study”。

　　斯坦福大学医学院医学助理教授Matthew Frank博士说，“平均而言，参加这项临床试验的患者已接受了四种先前的治疗。这些患者没有可能的治疗选择，他们很害怕。他们中有一半人会在五到六个月内死亡。但是在这项临床试验中，我们看到了非常高的持久完全缓解率，这意味着他们的癌症变得检测不到了。”

　　突破性疗法

　　这种初始的 CAR-T细胞疗法于2017年获得美国食品药品管理局（FDA）批准，涉及从患者体内提取出称为T细胞的免疫细胞，并插入一个基因，帮助它们攻击淋巴瘤细胞表面上一种名为CD19的蛋白。这项临床试验中使用的CAR-T细胞疗法则靶向一种名为CD22的分子。

　　2022 年 9 月，FDA将针对大 B 细胞淋巴瘤的 CD22 靶向 CAR-T细胞疗法指定为突破性疗法，此举旨在加快开发和审查特别有前景的药物，这些药物可能会大大改善针对严重疾病的现有疗法。

　　斯坦福大学医学院骨髓移植与细胞疗法主任David Miklos博士说，“这项临床试验是将动物临床前研究的想法一直应用到学术医疗中心的患者身上的一个例子。值得注意的是，FDA在审查了我们的初步数据后与我们联系，敦促我们申请突破性疗法认定，而不是等我们去找他们。这对我们进入更大规模的临床试验大有帮助。”目前，由Frank领导的一项规模更大的2期临床试验正在美国全国多个地点进行。

　　CAR-T细胞疗法首次获得FDA批准，用于治疗复发性或耐药性的弥漫性大B细胞淋巴瘤以及25岁以下儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病。

　　目前已有六种 CAR-T 细胞疗法获准用于治疗多种类型的淋巴瘤、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病。其中四种CAR-T 细胞疗法的靶点是 CD19，它存在于健康和癌变的 B 细胞表面；两种CAR-T 细胞疗法的靶点是细胞表面上另一种名为 B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen, BCMA）的蛋白。

　　CD22 是成熟 B 细胞表面上的另一种蛋白，科学家们将它作为 CAR-T 细胞疗法的第二个靶点已经有一段时间了。这是因为虽然靶向CD19的 CAR-T 细胞疗法通常都能取得成功，但许多患者很快就会复发，因为癌细胞找到了减少其表面 CD19 数量的方法，或者他们体内的CAR-T 细胞因长时间攻击而变得功能衰竭。

　　几项试临床验尝试了同时识别 CD19 和 CD22 的 CAR-T 细胞，旨在探索这种双重靶向攻击是否能在癌细胞学会如何逃避治疗之前消灭它们。这些努力的结果有好有坏。虽然更多急性淋巴细胞白血病患者对这种双靶向CAR-T细胞疗法产生了反应，但淋巴瘤患者的疗效却不尽如人意。

　　在斯坦福大学医学院进行的一项临床试验中，这种双靶向CAR-T细胞疗法取得了一些疗效，但并不比单独靶向 CD19 的CAR-T细胞疗法更有效。Frank、Miklos和他们的同事想知道，如果只靶向 CD22 会发生什么。

　　新靶点

　　这些作者从38名大B细胞淋巴瘤患者身上收集了称为T细胞的免疫细胞，这些患者的癌症在接受了包括化疗在内的先前疗法后开始生长。除一名患者外，所有患者在接受了靶向CD19的CAR-T细胞疗法后都出现了疾病进展；剩下一名患者的癌细胞表面不表达CD19。

　　斯坦福大学医学中心的细胞与基因医学实验室与癌症细胞治疗中心合作，培育了T细胞，并对它们进行了基因工程改造，使之靶向CD22，然后将这些靶向CD22的CAR-T细胞输注回患者体内。在这38名患者中，68%的人的癌症缩小了，53%的人获得了完全缓解，这意味着他们的癌症再也检测不到了。

　　Frank说，“这不仅是高缓解率，而且许多缓解在中位 30 个月的随访中都相当持久。如果这种情况在更大规模的临床试验中得到证实，那么它将超越我们为这些患者提供的其他治疗方案。此外，大多数患者的副作用很小，而且可以控制。”

　　这项临床试验的结果是靶向CD22的CAR-T细胞疗法获得FDA批准用于难治性大B细胞淋巴瘤患者常规临床治疗必须清除的一系列障碍中的第一个。Miklos认为，这也凸显了医学和研究相结合的优势。

　　Miklos说，“我们在斯坦福大学医学院进行了临床前研究，将研究结果在我们的细胞制造和癌细胞治疗中心进行转化，并在这里照顾病人。这个管道使我们能够以迭代的方式利用我们的研究和临床发现。如果有些东西不起作用，我们可以重新调整我们的方法，迅速转向新的方法来帮助我们的患者。”

　　Frank指出，“对于一个学术医疗中心而言，一种疗法获得突破性认定实属罕见。这是一种谦卑。更大规模的临床试验还需要完成，FDA能否批准也不能保证，但这对团队的所有成员来说都是一个巨大的成就，对患者及其护理人员来说也是一个充满希望的信号。”