非核糖体肽合成酶三维结构有助深入认识抗生素合成

　　在一项新的研究中，来自加拿大麦吉尔大学的研究人员在理解在产生抗生素和其他治疗性药物中起着不可或缺作用的酶的功能方面取得了重要的进步。相关研究结果发表在2019年11月8日的Science期刊上，论文标题为“Structures of a dimodular nonribosomal peptide synthetase reveal conformational flexibility”。

图片来自McGill University。

　　论文通讯作者、麦吉尔大学生物化学系副教授Martin Schmeing博士说，“我们如今依赖的许多药物都是由地球上的微生物制造的天然产物。它们包括由在微生物中大量存在的非核糖体肽合成酶（nonribosomal peptide synthetase, NRPS）制造的化合物。NRPS合成各种类型可以杀死危险真菌和细菌的抗生素，以及有助于我们抵抗病毒感染和癌症的化合物。比如，这些化合物包括紫霉素（viomycin），即一种用于治疗耐多药结核病的抗生素；环孢菌素（cyclosporin），它已被广泛用作器官移植中的免疫抑制剂；以及熟悉的抗生素青霉素（penicillin）。”

　　为了合成这些药物，NRPS的运作类似于由一系列工作站组成的工厂组装线。每个称为“模块（module）”的工作站具有多步工作流程和移动部件，这允许它添加一个构成单元（building block）到药物中间体中。

　　了解这种组装线的内部运作

　　Schmeing博士和其他人的先前研究工作让人们对一个模块的工作原理有了深刻的了解。如今，通过利用位于萨斯喀彻温省的加拿大光源（Canadian Light Source）和位于伊利诺斯州的先进光子源（Advanced Photon Source）进行X射线晶体衍射分析（X-ray crystallography），Schmeing团队能够获得NRPS的超高分辨率三维图片。

　　这些研究人员首次能够通过可视化制造抗生素线性短杆菌肽（linear gramicidin）的NRPS的一种双模块部分，对单个模块与更大的组装线之间的关系进行高质量的观察。他们吃惊地发现，除了不同模块必须协调才能将药物中间体从一个工作站传递到下一个工作站之外，在剩余的时间里，这些模块之间缺乏同步性。此外，他们发现这些模块不是以直线或其他有组织的方式排列，而是可以在许多不同的相对位置排列。Schmeing博士说：“这种高度的灵活性是出乎意料的。这些酶就是在进行表演体操。”

　　鉴于在X射线晶体衍射分析中，蛋白NRPS形成晶体，因此科学家们要小心确认所获得的结果是否代表了真实发生的情形。Schmeing博士与他的同事、麦吉尔大学生物化学系教授Alba Guarné博士合作，使用在位于伯克利的先进光源（Advanced Light Source）收集的补充性溶液数据来验证这些观察结果。Schmeing博士说：“麦吉尔大学在结构生物学方面是非常强大的。我们共同合作，互相帮助，获得开展前沿实验所需的生物物理设备，并对我们的学生进行培训。”

　　对未来药物设计的影响

　　从长远来看，这些结果可能对新型抗生素和治疗药物的制造产生影响。自从首次发现NRPS以来，科学家们对NRPS进行生物工程改造---混合和匹配工作站---制造定制化合物的可能性感到兴奋。Schmeing博士解释说：“我们的研究表明，应该可以混合和匹配这些模块，但是必须在将化合物从一个模块传递到另一个模块的过程中，对生物工程化的NRPS进行修改。这是我们与法国索邦大学的Martin Weigt合作完成的，但是需要对定制药物的制造进行优化。”