靶向平台药物Cabometyx获得肝癌标签

　　今天FDA批准了Exelixis 的cMET/VEGFR抑制剂Cabometyx （通用名cabozantinib）片剂用于HCC患者使用索拉非尼后的治疗。这个批准是根据一个叫做CELESTIAL三期临床试验结果，这个试验招募707位使用过索拉非尼的HCC患者，结果cabozantinib比安慰剂延长2.2个月OS（10.2对8.0个月）、降低24%死亡风险。PFS差异为3.3个月（5.2对1.9个月），试验因疗效提前终止。安全性方面有16%用药组、3%安慰剂组患者因不良反应退组，其中用药组6人因不良反应死亡、安慰剂组一人因肝衰竭死亡。今天Exelixis股票小幅上扬5%。

　　药源解析

　　Cabozantinib胶囊在2012年最早以商品名Cometriq上市用于一种罕见甲状腺癌，但这是个只有几百人的小适应症。2014年在一个前列腺癌三期临床失败，当天裁员70%、伤筋动骨。后来片剂以商品名Cabometyx先后在2016年、2017年获得RCC二线和一线标签，尤其在一线RCC战绩可圈可点、成为10年来首次击败索坦的肾癌一线药物。今天这个批准是Cabozantinib的第四个标签，该药与罗氏PD-L1抗体Tecentriq组合在HCC一线的三期临床已经开始、可能进一步前移。这个产品另有多个其它实体瘤临床试验进行中，俨然一个平台药物。

　　很多重要机理药物都有若干适应症，如TNF、PD-1抗体都有十来个适应症，这种药物通常叫做平台药物。平台有顶梁柱之意，所以一般指市场较大的药物。最近上市的NTRK抑制剂Vitrakvi虽然在所有NTRK融合肿瘤都可以用，但因为这种融合比例很小所以难以称为平台药物。Cabozantinib因适应症并没有生物标记要求所以也有别于泛组织靶向疗法。这个产品虽然年销售只有不到10亿美元，但对于Exelixis来说绝对是顶梁柱。激酶抑制剂获得多种适应症不太常见，所以相对而言Cabozantinib可以算作一个靶向平台药物，当然因已有适应症都不大目前也只能算个平民平台药物。

　　Cabozantinib虽然说是MET/VEGFR2抑制剂但其选择性非常差，治疗剂量下估计误伤不少无辜、工作方式和传统细胞毒抗癌药更相似。尽管MET和VEGFR都是确证靶点，但Cabozantinib的药理可能比抑制这两个蛋白更复杂，其本质更接近一个机理不清的表型药物。机理如此复杂肯定增加开发风险，因为难以预测在哪个肿瘤收益会超过风险、每个适应症细分人群也更加困难。所以Exelixis在合作者施贵宝离家出走后能获得胜多负少的不凡战绩，其胆识和临床开发技巧值得称赞。

　　这种药物的优越性在于如果你的冒险成功了，其它厂家很难发现me-too药物和你竞争，当然你自己也不容易开发后续药物。通常情况下厂家在药物ZL即将过期时会开发一个同机理后续药物来做新适应症，而不是继续在一个即将面临仿制药侵蚀的产品上继续投入。一个著名的例子是King Pharmaceutical的ACE抑制剂Altace，在老牌ACE抑制剂ZL过期后获得了心衰标签、因此高价卖了不少年。尽管Cometriq和Cabometyx都有黑框警告（可以导致严重甚至致命出血，部分病人结肠穿孔）、化合物ZL也所剩无几，但因其药理难以复制、Exelixis仍然继续高强度投入开发这个产品。