韩家淮，李勤喜CellRep揭示致癌代谢物的致癌新机理

　　来自厦门大学生科院的研究人员发表了题为“2-HG Inhibits Necroptosis by Stimulating DNMT1-Dependent Hypermethylation of the RIP3 Promoter”的文章，揭示了IDH1 R132突变体产生的致癌代谢物2-HG会促进DNMT1与RIP3启动子区域的结合，导致RIP3启动子上DNA甲基化水平的提升及RIP3表达量的下调，最终抑制细胞坏死的发生的分子机制。

　　这一研究成果公布在Cell Reports杂志上，有厦门大学韩家淮，李勤喜两位教授课题组完成，杨镇滔、江彬、王燕为该论文的共同第一作者。

　　异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase，IDH）在三羧酸循环中负责将异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸。然而有研究证明，在一些临床肿瘤样品中会发生IDH的突变，这种突变型的IDH会产生一种新的小分子代谢产物：羟戊二酸（R(2)-2-hydroxyglutarate，2-HG）。2-HG被证明具有影响细胞分化、促进肿瘤生成、生长和侵袭的能力。

　　程序性细胞坏死是细胞内一种受严格调控的细胞死亡方式，它参与到机体的多种病理过程中，比如细菌和病毒感染，或者动脉粥样硬化等无菌损伤导致的炎性病变，因而受到学术界的广泛关注。此外，细胞坏死还被认为可能是抵御肿瘤形成的屏障。

　　韩家淮教授和李勤喜教授研究团队的成员发现，两株不同基因型的小鼠成纤维细胞（IDH野生型和突变型的MEF）对细胞坏死的敏感程度不同。经过一系列的分子机制的探究，该研究团队证明了，IDH突变型细胞中细胞坏死的抑制是由于关键蛋白RIP3的表达量下调引起。而这种表达量的下调作用是通过表观遗传调控的方式实现的，即在IDH1突变细胞中会积累大量的2-HG，2-HG会增强DNMT1与RIP3启动子区域的结合能力，提升RIP3启动子上DNA的甲基化水平，导致RIP3表达量的下调，最终抑制细胞坏死的发生。此外，裸鼠移植成瘤实验也证明，在IDH1突变细胞中发生的RIP3表达下调的现象是该种细胞抵御细胞坏死、促进自身成瘤的一种机制，进一步表明了RIP3的抑癌作用。

　　这一研究工作提出了一种新的由2-HG介导的生理机制方面的调控作用，这种由IDH1突变所引起的对细胞坏死的抵御会提升初期癌细胞的存活概率，最终会导致肿瘤的形成。