颠覆认知！Nature子刊：中国科大团队对药物递送屏障的重大发现

　　从脉管系统到肿瘤的有效纳米治疗运输对于最小化副作用的癌症治疗至关重要。

　　2023年9月14日，中国科学技术大学王育才、江维及新加坡国立大学David Tai Leong共同通讯在Nature Nanotechnology（IF=38）在线发表题为“Breaking through the basement membrane barrier to improve nanotherapeutic delivery to tumours”的研究论文，该研究发现除了内皮屏障外，围绕内皮的肿瘤血管基底膜作为一个强大的机械屏障，将纳米颗粒(NPs)捕获在内皮下空隙中，在血管周围形成NP池。

　　突破这个基底膜屏障大大增加了NP的外渗。利用局部高温引发的炎症，作者开发了一种协同免疫驱动策略来克服基底膜屏障，从而导致强大的肿瘤杀伤。高温引发的血小板积聚和炎症吸引中性粒细胞进入NP池。随后中性粒细胞穿过基底膜的运动可以释放被困在内皮下空洞中的NP，从而增加NP对更深肿瘤的渗透。该研究展示了在提供纳米治疗时考虑肿瘤血管基底膜屏障的必要性。了解这一屏障将有助于开发更有效的抗肿瘤疗法。

　　治疗性纳米颗粒(NPs)经血管渗透到肿瘤间质空间，即外渗，对于治疗实体瘤至关重要。内皮细胞形成血管的内层，是调节液体、大分子和免疫细胞进入间质空间的主要屏障。NPs可以通过主动的跨内皮或被动的内皮旁转运途径绕过内皮屏障。然而，在大多数情况下，只有一小部分(通常少于5%)的NPs能够到达肿瘤的间质区域。虽然活跃的胞吞作用或内皮细胞-细胞连接的破坏可以打开内皮运输途径，但这些机制仍然不能完全解释为什么NPs不能充分进入肿瘤。这就提出了一个问题，即除了内皮屏障外，该领域是否忽视了其他屏障。

　　基底膜(BM)包裹着肿瘤血管的内皮细胞和壁细胞。虽然BM是脱细胞的，但它在维持物理化学和生物完整性方面起着至关重要的作用。骨髓基质是一种致密的、交联的、片状的细胞外基质，支撑着内皮细胞。在正常血管中，基底膜提供机械支持，并作为分子或细胞选择性过滤进入间质组织的基本屏障。然而，肿瘤性血管基底膜具有明显的结构异常，包括与内皮细胞和周细胞松散结合，远离血管壁的广泛延伸，以及增厚的层。虽然脑基是至关重要的，但脑基在阻碍NP进入肿瘤间隙中的作用尚不清楚。有迹象表明肿瘤血管并不像先前预测的那样渗漏，但预期渗漏的不足可能并不一定仅仅来自内皮。

机理模式图（图源自Nature Nanotechnology ）

　　该研究发现肿瘤血管BM与肿瘤内皮携手合作，为NPs离开肿瘤血管系统提供了强大的屏障。在多种肿瘤模型中，超过92%的基底膜覆盖血管，并且基底膜作为一种以前被忽视的生理屏障，阻止NPs试图进入肿瘤。在穿过内皮屏障后，纳米粒子被停在内皮下空间形成血管周围的NP池。在抗肿瘤纳米药物研究中，这种由BM引起的池化现象实际上完全阻止了纳米药物进入肿瘤的通道。通过局部热疗(LHT)，该研究证明血管内皮(VE)-钙粘蛋白相互作用被破坏，导致肿瘤血管周围NP池增加。募集的中性粒细胞在浸润过程中打开脑屏障，通过一系列可重复的剧烈爆发将被困的NPs从池中释放出来，从而深入有效地渗透到肿瘤中。因此，BM通常代表了对NPs的一个被忽视但重要的障碍，值得进一步研究，并在必要时制定工程策略来克服或维持它。

　　中国科学技术大学博士后汪沁、博士生梁启蕊为该论文共同第一作者，中国科学技术大学王育才教授、蒋为副教授与新加坡国立大学David Tai Leong教授为本文共同通讯作者；团队其他成员及合作者也为本研究做出了重要贡献。