魏敏吉教授：临床药代动力学研究中的技术方法思考

发布时间：2013-12-11 17:14 原文链接：魏敏吉教授：临床药代动力学研究中的技术方法思考

　　2013年12月8日，第四十期质谱沙龙活动在北京朝阳医院顺利举办，来自北京师范大学、北京朝阳医院、中科院微生物所、空军总医院的百余名专家学者齐聚一堂共同参加了此次沙龙活动。

北京大学临床药理研究所药代动力学研究室主任魏敏吉

　　魏敏吉教授是北京大学临床药理研究所药代动力学研究室主任，国家新药审评药代专家，其研究方向有药物代谢和药代动力学，抗生素药理，药物分析、药理学、新药开发和评价研究。魏敏吉教授在小分子药物检测及小分子在体内规律研究方面独到见解，积累了很多的经验，在此次质谱沙龙活动中，魏教授带来了题为《临床药代动力学研究中的技术方法思考》的报告。

临床药代动力学

　　魏敏吉教授从临床药代动力学的定义讲起，临床药代动力学是在人体中开展的药代动力学。在应用方面包括新药临床开发和与临床药学的研究有关的临床合理用药。在研究设计的方面包括给药与样品采集、生物样品分析（大分子、小分子）、药代动力学计算、报告。临床药代动力学的延伸方向有生物标志物、PK/PD、模型与仿真、定量药理学。

　　药代动力学研究是建立在样品测定的基础上，在报告中，魏敏吉教授讲解了样品测试方面的内容。

临床药代动力学相关研究的设计思路

　　魏教授介绍了临床开发阶段划分类，概念验证和机理验证，新药临床试验中与药代有关的研究内容，影响药代的因素等。

　　在相应指导原则的基础上，魏教授进行了一系列的实验研究，并得出了一系列的数据。魏敏吉教授介绍了单次给药设计研究，饮食影响药代动力学研究，目前在国内还没有单位实施的物料平衡研究，连续给药药代，以及BA/BA绝对生物利用度研究和生物等效性研究，特殊群体，药物-药物相互作用（DDI）研究设计，QT/QTc研究设计，组织分布研究，以及一些其他方面的研究。之后，魏敏吉教授讲解了国内外最规范的流程。

生物样品的分析方法、方法开发、确证、样品测试

　　生物样品定量分析进展

　　近十余年来，生物样品测试得到了飞速的发展，以往限制样品测试的瓶颈问题大部分已经得到了解决，如灵敏度，基质成分干扰，测试速度，多成分分析。生物样品分析变成了一种按照法律、程序要求进行的一种活动，包括用LC-MS/MS进行小分子成分分析和用LBA技术进行大分子成分的分析。而有些早期的技术如化学分析技术、光谱技术、春色谱技术、微生物测试技术等由于存在一些问题达不到审批要求，或者达到审批要求需要付出比较高的代价，正在逐渐退出药代分析的舞台。

　　生物样品定量分析新的趋势

　　新的生物制品产品申报比例在加大，导致LBA技术使用的比例相应提高。由于大分子的体内ADME过程完全不同于小分子，LBA技术影响因素更多，准确测定更困难，用以小分子的测试经验来分析大分子许多方面是错误的。生物样品定量分析新的趋势是生物标志物、PK/PD分析、PK预测技术、组织分布研究技术的发展，减少新药开发的后期风险。

　　魏敏吉教授介绍了样品接受、测试和报告的规范化过程，还讲了一个小分子样品LC-MS/MS测定流程图，以及LBA中的ELISA分析技术和Sandwich ELISA的原理。以及药代统计分析的数据使用情况，原理，非房室模型，线性药代和性别差异分析，饮食影响分析，生物等效性分析（方差分析、置信区间），以及安全性分析及临床药代动力学试验的报告格式。

目前国内临床药代研究存在的主要问题

　　魏教授详细介绍了小分子的方法学确证包含国内指南中规定的确证项目特异性、标准曲线和定量范围、定量下限、准确度和精密度、样品稳定性、提取回收率；国内指南中没有详细规定的但多数单位均在进行的确证项目基质效应、溶液稳定性、稀释准确性；国内指南中没有规定，个别单位进行的确证项目携带效应和留样再测。小分子的样品测试要求中国内指南中规定的样品测试要求和没有规定的样品测试要求。

　　对目前国内临床PK研究在研究设计和研究实施方面的问题，魏教授进行了列举，并重点介绍了一下测试方面的问题，包含了认证中心现场勘查的真实性和规范性问题，药审中心资料审评的技术方面问题，药代设计问题以及一些其他方面的问题。

　　魏敏吉教授提到，来自CDE网站的信息，在CDE新药审评情况中，拒批率达30%，拒批和发补率接近90%。原因有很多方面，其中包括方法学、测试方面的问题。