黄酮类化合物GLV9有可能成为治疗肝纤维化的候选药物

　　肝纤维化是一种慢性肝损伤的创面修复反应，其特征是细胞外基质(ECM)在肝脏过度沉积。持续性肝纤维化可发展为肝硬变和肝细胞癌，导致门脉高压等一系列并发症。然而，肝纤维化的确切机制仍不清楚。人们普遍认为，细胞外基质过度沉积是肝纤维化发展的关键。

　　在这个过程中，驻留的肝星状细胞(HSCs)被持续激活并转化为纤维化形成的肌成纤维细胞，肌纤维母细胞迅速增殖并导致纤维化。HSCs的持续激活是肝纤维化发生的前提。然而，目前还没有有效的治疗方法来干预活化的HSCs来逆转肝纤维化。因此，迫切需要开发新的抗纤维化策略。

　　近日，来自中国药科大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“The flavonoid GL-V9 alleviates liver fibrosis by triggering senescence by regulating the transcription factor GATA4 in activated hepatic stellate cells”的文章，该研究揭示了GL-V9在体内和体外均通过稳定GA TA4，从而促进HSCs的衰老，避免其活化，最终抑制肝纤维化，从而发挥强大的抗纤维化作用。

　　肝纤维化是慢性肝损伤进展为肝细胞癌的重要危险因素。临床上，治疗肝纤维化的药物严重缺乏。已有研究证实GL-V9是一种新的人工合成的黄酮衍生物，具有抗炎活性，但其是否具有抗肝纤维化作用尚不清楚。本研究旨在探讨GL-V9的抗纤维化作用及其可能机制。

　　研究者采用胆管结扎(BDL)和四氯化碳(CCl4)攻毒法评估GL-V9在体内的抗纤维化作用。小鼠原代肝星状细胞(pHSCs)和人HSC系LX2也可作为体外肝纤维化模型。采用衰老相关β -半乳糖苷酶染色、real-time PCR、western blotting、免疫荧光和共免疫沉淀法分析细胞功能和分子机制。

　　GL-V9可减轻体内肝组织病理损伤，减少胶原沉积，减少纤维化基因的表达。在体外，GL-V9可促进HSCs的衰老，抑制纤维化基因的表达。机制研究表明，GL-V9通过上调GA-TA4的表达诱导HSCs衰老。进一步的研究证实，GL-V9通过促进p62的自噬降解来稳定GA TA4。

　　综上所述，本研究结果表明GL-V9改善了BDL和CCl4模型小鼠的肝损伤和纤维化。其机制在于GL-V9通过增加GATA4的稳定性来促进HSCs衰老，最终抑制HSCs的激活和肝纤维化。虽然已经开发了几类用于治疗肝纤维化的药物，但目前还没有批准的治疗方法。

　　这些结果表明，GL-V9在肝纤维化模型中发挥了治疗作用，从而支持该植物化学物质作为一种新的候选药物在不久的将来治疗肝纤维化。