科研人员开发出新型肝纤维化靶向干预策略

肝病每年导致约200万人死亡，占全球死亡总数的4%，其中肝硬化与肝癌是主要致死原因。作为肝硬化和肝癌的早期阶段，肝纤维化是所有慢性肝病向终末期发展的必经病理阶段。肝纤维化的核心机制在于慢性损伤诱发的肝星状细胞（HSC）异常激活，向肌成纤维细胞分化并过度分泌细胞外基质，导致纤维化组织代替正常肝组织，最终引发正常肝组织的结构破坏与代谢功能障碍。目前，针对肝纤维化的治疗药物匮乏，临床治疗主要停留在病因控制阶段。因此，探索肝纤维化的新型干预手段，有望从根源上降低中晚期肝病的发生率，改善患者的长期生存率。

BRD4是一类含溴区结构域的蛋白，隶属于BET家族。研究发现BRD4可响应转化生长因子TGF-β，促进I型胶原蛋白α1的表达，从而导致器官纤维化，如肺纤维化和肝纤维化。因此，BRD4逐渐成为器官纤维化治疗的新兴靶点，针对BRD4的小分子抑制剂及蛋白降解嵌合体（PROTAC）也陆续成功开发。然而，由于BRD4执行重要的生理功能，且在全身器官广泛表达，非器官靶向的抑制或降解往往会引发严重的毒副反应，如血液毒性。因此，当下迫切需要开发出器官靶向的干预策略，有效提升药效的同时降低或规避对器官的脱靶毒性。

前期，中国科学院昆明动物研究所何永捍团队联合上海药物研究所张翾团队，利用肝脏特异高表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），将PROTAC分子与ASGPR配体偶联，成功开发出肝脏靶向的蛋白降解剂（LIVTAC）。LIVTAC主要在肝脏被摄取和释放，可精准降解肝内靶蛋白，特异杀伤肝癌细胞，从而有效抑制肝癌的进展，显著提高生存率。

近期，研究团队再次合作，将针对BRD4靶点的LIVTAC技术拓展至肝癌早期阶段肝纤维化的干预治疗。通过内吞抑制、ASGPR敲降、蛋白泛素化、蛋白酶体抑制等实验，研究团队证实LIVTAC分子XZ1606与HSC表面的ASGPR结合后，以内吞的方式进入细胞，进而在溶酶体被组织蛋白酶剪切、释放出PROTAC分子，最后通过泛素—蛋白酶体途径对BRD4蛋白实施降解。

进一步，团队利用TGF-β诱导HSC建立体外纤维化模型，采用四氯化碳和胆碱缺乏-高脂饮食（CDAA-HFD）成功建立小鼠肝纤维化模型。干预结果显示，XZ1606无论在体内还是体外模型中均能有效抑制纤维化。值得一提的是，在CDAA-HFD模型中，XZ1606能逆转肝脏的脂肪变性，有效恢复肝脏的代谢功能。

上述研究表明，LIVTAC作为一种新型肝脏靶向策略，能有效控制早期肝纤维化和抑制晚期肿瘤的进展，具有转化应用前景。

6月23日，相关研究成果以Liver-targeted degradation of BRD4 reverses hepatic fibrosis and enhances metabolism in murine models为题，发表在Theranostics上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究计划和云南省“兴滇英才”项目等的支持。

论文链接