默沙东卫材“可乐”组合失败，或影响抗癌神药扩展适应症

　　“K药目前逐渐进入平台期，和乐卫玛的组合是其扩展适应症的关键方向，这一系列失败意味着这个方向不可行，这对默沙东延长K药生命周期有不小的影响，也影响到其能否防止竞争对手抢夺市场。”

　　·“K药加乐卫玛的组合失败，首先说明免疫加靶向不能协同。对规范肺腺癌治疗方案的选择有启示意义。这个组合被证明二者叠加使用没有特别的效果，既坚定了靶向药物的作用立场，又否定了联合免疫治疗后疗效叠加的幻想。”

　　9月22日，跨国药企默沙东（MRK.US）和卫材（4523.T）联合对外宣布，默沙东开发的明星抗癌药物可瑞达（Keytruda，帕博利珠单抗注射液，简称K药）与卫材开发的抗血管生成药物乐卫玛（Lenvima，仑伐替尼）联用（以下简称“可乐组合”），在针对非小细胞肺癌（NSCLC）的两项III期临床试验LEAP-006研究和LEAP-008研究中，均未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双主要终点。

　　这两项试验的失败意味着“可乐”组合在非小细胞肺癌领域的探索全面折戟。

　　K药是公认的新一代“准药王”，2022年，它为默沙东带来209.37亿美元的收入，艾伯维（ABBV.US）的“药王”Humira（修美乐，阿达木单抗注射液）2022年销售额为212.37亿美元，险胜K药。进入2023年，K药的销售额不负众望，根据默沙东2023年一季报，默沙东人用药物整体营收127亿美元，K药卖出58亿美元，占比约46%。

　　K药说明书显示，其在美国食品药品监督管理局（FDA）获批的适应症已经超过30项，包括黑色素细胞瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肾癌、乳腺癌、肝癌等。截至2023年9月，K药在中国已斩获11项适应症，包括黑色素瘤、（鳞状或非鳞状）非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌和三阴性乳腺癌等。

　　更多的适应症仍在探索中。默沙东新闻稿称，目前有超过1600项试验研究K药在各种癌症和治疗环境中的应用。默沙东一直在寻找K药的“黄金搭档”，“可乐”组合曾被认为是免疫治疗加靶向治疗的“王牌”组合。

　　近日，药企从业者、美国阿拉巴马大学伯明翰分校（The University of Alabama at Birmingham）遗传学博士周叶斌向澎湃科技表示，从药企竞争的角度来讲，K药目前逐渐进入平台期，和乐卫玛的组合是其扩展适应症的关键方向，“可乐”组合的失败对默沙东延长K药生命周期有不小的影响，也影响到默沙东能否防止竞争对手抢夺市场。

　　复旦大学附属华东医院胸外科主治医师唐东方表示，“可乐”组合失败首先说明免疫加靶向不能协同。同时，这对规范肺腺癌治疗方案的选择也有启示意义，他指出，“肺腺癌基因突变采用靶向药，尤其是第三代，效果已经很好了，但有些医生还会让病人再用上免疫抑制剂，实则劳命伤财。”

　　三项非小细胞肺癌临床试验悉数失利

　　据默沙东新闻稿介绍，K药是一种抗程序性死亡受体-1（PD-1）疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。它是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能同时影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

　　卫材新闻稿显示，乐卫玛是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性。除了抑制正常的细胞功能外，乐卫玛还抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子 （FGF） 受体 FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体 α （PDGFRα）、KIT 和 RET。在同系小鼠肿瘤模型中，与单独治疗相比，乐卫玛减少了肿瘤相关巨噬细胞，增加了活化的细胞毒性T细胞，并与抗PD-1单克隆抗体联合使用表现出更高的抗肿瘤活性。

　　LEAP-006是一项随机、安慰剂对照的3期试验（ClinicalTrials.gov，NCT03829319），招募约748名患者，旨在评估“可乐组合+化疗”对比“K药+化疗”（标准疗法）在一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性。

　　LEAP-008是一项随机、开放标签的3期试验（ClinicalTrials.gov，NCT03976375），招募约422名患者，旨在评估在PD-（L）1+化疗治疗后，病情仍进展的转移性非小细胞肺癌患者中，“可乐组合+化疗”对比目前的二线标准疗法多西他赛的疗效和安全性。

　　在这两项研究的最终分析中，与对照组相比，接受“可乐”组合治疗的患者的总生存期没有改善，在两项研究的中期分析中，接受“可乐”组合治疗的患者的无进展生存期或关键次要终点客观缓解率（ORR）也未达到统计学意义上的显著改善。

　　默沙东新闻稿称，LEAP-006和LEAP-008试验的结果不影响目前批准的“可乐”组合或LEAP临床项目其他正在进行临床试验的适应症。

　　肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，据国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年，中国新发肺癌病例数为81.6万，占新发癌症病例数的17.9%；肺癌死亡病例数为71.5万，占癌症死亡病例数的23.8%。非小细胞肺癌是肺癌的主要亚型，约占所有病例的85%。由于疾病进展较快，患有高度晚期、转移性（IV期）肺癌患者的五年存活率估计仅为2％。

　　K药是治疗转移性非小细胞肺癌的王者，已斩获四个相关适应症（其中三个为一线治疗），分别为：作为单药一线治疗用于肿瘤PD-L1高表达（TPS≥50%）、EGFR/ALK基因突变阴性非小细胞肺癌，联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌，以及联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌，作为单药治疗用于IB期（T2a≥4cm）、II期或IIIA期非小细胞肺癌成人患者在切除肿瘤和铂类化疗后的辅助治疗。

　　但默沙东仍未满足，试图用“可乐”组合继续在非小细胞肺癌领域开疆拓土。2018年3月，默沙东和卫材签署了总额高达58亿美元的合作协议，开发乐卫玛单药以及与K药联用，用于多种类型肿瘤的治疗。为此，默沙东和卫材启动了LEAP临床研究项目，评估“可乐”组合用于子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌这6大类型癌症的11个适应症、12项临床试验。

　　在LEAP临床研究项目中，“可乐”组合用于非小细胞肺癌的疗效评估共包括LEAP-006、LEAP-007、LEAP-008三项临床试验。

　　早在2021年，LEAP-007试验就已经宣告失败。LEAP-007旨在评估可乐组合与“K药+安慰剂”在一线治疗非小细胞肺癌患者中的疗效。该研究的试验结果在2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上被公布，其显示，研究达到了无进展生存期的主要终点和客观缓解率的次要终点，但错过了最重要的主要终点总生存期。有观点认为，“可乐”组合错失总生存期终点或与较大毒性相关，这些毒性消耗了药物有效性带来的潜在益处。

　　免疫与靶向疗法不可协同？

　　周叶斌向澎湃科技表示，对于“可乐”组合的失败，业界已有预期。从药企竞争的角度来讲，K药目前逐渐进入平台期，和乐卫玛的组合是其扩展适应症的关键方向，这一系列失败意味着这个方向不可行，这对默沙东延长K药生命周期有不小的影响，也影响到其能否防止竞争对手抢夺市场。

　　从更广泛的研发角度，周叶斌表示：“免疫治疗和激酶抑制剂的组合曾经被寄予厚望，目前看来过去太乐观了。免疫抑制剂和多种络氨酸激酶抑制剂单独使用在不少癌症里显示出成功的疗效，二者联合本来是扩展两类药适用人群的希望，如今产生如此广泛的失败，可能会影响这两类药的扩展前景。”

　　非小细胞肺癌并不是“可乐”组合唯一失利的领域。2023年4月，“可乐”组合一线治疗成人不可切除或转移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究结果显示失败，其治疗微卫星不稳定/错配修复缺陷不可切除或转移性结直肠癌患者的III期LEAP-017研究也未显示出统计学意义，默沙东和卫材叫停了这两项研究。目前，“可乐”组合的临床试验已失利过半，仅有宫颈癌和肾癌两个适应症获批。

　　唐东方向澎湃科技表示：“默沙东和卫材这个组合失败，首先说明了免疫加靶向不能协同。从两者的作用机制可窥一二，一个是酪氨酸激酶抑制剂，一个作用于PD1/PD-L1 信号通路，一个是基因DNA 合成，一个是细胞膜蛋白信号传导，两者确实不会产生协同治疗效果。”

　　站在临床使用的角度，唐东方认为，“可乐”组合的失败，对于肺腺癌的治疗方案选择的规范也有启示意义。“现在不少医生会采取‘流行什么去做什么’的策略，肺腺癌基因突变采用靶向药，尤其是第三代，效果已经很好了，但有些医生还会让病人再用上免疫抑制剂，实则劳命伤财。默沙东这个组合被证明二者叠加使用没有特别的效果，既坚定了靶向药物的作用立场，又否定了联合免疫治疗后疗效叠加的幻想。”

　　“免疫治疗虽然好，也不是一好百好，肿瘤的机制研究还有很长的路要走。特定人群选择特定治疗，才能取得最大疗效的同时，避免医疗资源的浪费。”唐东方说。