研发新前沿：PD1抗体临床研究结果汇总

　　PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。

　　肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力，是通过在其表面产生的程序性死亡配体（PD-L1）结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白，使得前两种蛋白不能发生结合，阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

　　关于PD-1抗体的临床疗效，目前已有的结果包括：PD-1抗体能控制 50%皮肤癌的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人；也能控制24%具有顽固非小细胞肺癌的病人。百时美施贵宝最新的临床试验显示他们的PD-1单抗 nivolumab [Opdivo] 能使41%的患者存活超过一年。

　　最新的研究结果包括：

　　1. MPDL3280A可使转移性三阴乳腺癌长期缓解

　　在 2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授 Leisha A. Emens, MD, PhD做出的报道指出，MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体，在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。乳腺癌是威胁我国女性健康的头号恶性肿瘤，其中转移性三阴乳腺癌是出了名的难治，而且在接受化疗的患者中，长期缓解是很难获得的。MPDL3280A的疗效无疑为肿瘤患者带来了新的希望。这项研究共纳入54名转移性三阴性乳腺癌受试者，每三周接受一次MPDL3280A注射。在所有21个可评估疗效的受试者中，免疫细胞的PD-L1 水平达到或超过5%。总体有效率为19%(95%CI：5%-42%)，24周无进展生存为27%(95%CI：7%-47%)。其中，完全缓解两例，部分缓解两例。更让人惊喜的是，这里面有3个患者在停药之后仍然维持了缓解。受试者的目标病灶缩小，但其他地方出现了新的病灶。然而这些新病灶最终还是对治疗表现了应答。在54个可评估安全性的受试者中，MPDL3280A耐受良好。乏力、恶心、发热、食欲下降、虚弱是最常见的治疗相关不良事件。11%的受试者出现了3级治疗相关不良事件，仅有1例出现4级肺炎。2例死亡原因正在调查当中。

　　2．Keytruda治疗恶性胸膜间皮瘤疾病控制率高达76%

　　根据默沙东公布的Keytruda（pembrolizumab）治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE-028研究数据，Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤（pleuralmesothelioma，PM）患者中取得了28%的总缓解率（ORR），并有48%的患者病情稳定，疾病控制率达到了 76%。在分析数据时，有40%（n=10/25）的患者仍然在接受治疗。该研究中，不良事件与以往报道的Keytruda安全性数据一致。治疗相关的最常见不良事件（发生于≥20%患者）包括疲劳（24%）、恶心（24%）。研究中未发生治疗相关不良事件的停药，也没有发生治疗相关的死亡事件。胸膜间皮瘤（PM）是一种原发于胸膜间皮的罕见、侵袭性、恶性肿瘤，治疗选择极其有限。外科手术是该病的主要治疗方法，术后辅助放疗能控制肿瘤的局部复发，并延长生存期。

　　3. Keytruda和Opdvio治疗血癌的潜力

　　对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤（HL）患者，接受默沙东Keytruda和百时美Opdvio治疗后，能够达到完全缓解。该研究发现表明PD-1/PD-L1检查点抑制剂可以调动患者自身的免疫系统来识别并杀死某些类型的血癌细胞。Adcetris是目前唯一批准用于晚期霍奇金淋巴瘤治疗药物，但默沙东的Ib期临床研究纳入的29例难治霍奇金淋巴瘤（HL）患者在治疗后出现了病情复发。同时，这些患者中有20例患者此前经干细胞移植治疗失败，其余9例患者无资格或拒绝干细胞移植。数据显示，经Keytruda治疗24周后，总缓解率为66%（n=19/29），6例实现完全缓解（n=6/29，21%），其余13例实现部分缓解。在数据分析时，这19例患者中有17例仍然对Keytruda治疗有响应，平均缓解持续时间尚未获得。所有29例患者中，27例对Keytruda治疗表现出一定水平的响应或肿瘤缩小。而百时美的Ib期临床研究，则纳入了23例复发/难治霍奇金淋巴瘤（HL）患者（有87%的患者既往经超过3种疗法治疗失败，包括干细胞移植和Adcetris）。数据显示，经Opdivo治疗后平均随访40周，总缓解率为87%（n=20/23），完全缓解率为17%（n=4/23）。

　　4. 与Ipilimumab相比，Keytruda可以提高晚期黑色素瘤的整体生存率和无进展生存率

　　2015 年4月19日发表在新英格兰医学杂志上的一项三期KEYNOTE-006临床试验，发现了Keytruda优于Ipilimumab的治疗效果。这项研究纳入了来自16个国家的834名患者，这些患者每两周（N=279）、每三周（N=277）进行接受一次Keytruda（N=279）或 Ipilimumab（N=278）治疗。三组治疗患者之间年龄、性别、ECOG表现状态、升高的乳酸脱氢酶、转移情况、PD-L1阳性状态、BRAF V600E突变情况、脑转移、之前系统治疗情况之间都是匹配的。中位随访时间是7.9个月，平均暴露时间是164天（两周组）、151天（三周组）和50 天（Ipilimumab组）。Keytruda治疗最常见的不良反应是：疲劳 (两周组，20.9%；三周组，19.1%), 腹泻 (16.9% vs. 14.4%), 脸红(14.7% vs. 13.4%), 和瘙痒 (14.4% vs. 14.1%). Ipilimumab治疗最常见的不良反应是瘙痒(25.4%), 腹泻(22.7%), 和疲劳 (15.2%)。