阿喀琉斯之踵——关键的免疫记忆细胞

　　阿喀琉斯之踵（Achilles' Heel），原指阿喀琉斯的脚跟，因是其唯一一个没有浸泡到神水的地方，是他唯一的弱点。后来在特洛伊战争中被人射中致命，现在一般是指致命的弱点，要害。

　　记忆的能力并不是大脑独有的。免疫系统及其不同类型细胞扩展出来的免疫网络，能够回忆它们曾遇到过的病原体，以便在未来的阻击战中迅速地中和这些“入侵者”。

　　在过去的几年里，皮肤科主任Thomas Kupper博士和他的同事们一直在研究一种独特的免疫记忆细胞，这种细胞被称为组织原位记忆T细胞（tissue-resident memory T cell，TRM）。十多年前，布里格姆妇女医院（BWH）皮肤科医学理学双科博士，Rachael Clark发现，这些细胞存在于外周组织，如皮肤、肠道和关节，被认为是免疫系统的保护记忆的重要来源之一。对这些特殊的记忆T细胞，尽管当时缺少更多的生物学研究。但是明显的证据显示了，失调的TRM细胞与自身免疫性疾病，如牛皮癣、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病相关。

　　为了找出TRM细胞发育的关键基因信号，Kupper和他的同事们（主要是博后Youdong Pan）采取了一种公正的方法：他们测量了小鼠细胞基因组中每个基因的活性水平后，发现参与脂质代谢的基因在TRM细胞中高度活跃（比其他类型的T细胞活跃20~30倍）。在这些基因中有两个脂质吸收的关键介质，脂肪酸结合蛋白4和5（FABP4和FABP5）。

　　Kupper项目组与哈佛公共卫生学院的脂质生物学和代谢专家Gökhan Hotamisligil联手，深入剖析了TRM细胞中FABP4和FABP5的角色特点。他们发现，这两个基因缺陷型的TRM细胞脂质的吸收能力大打折扣。单独缺失这两个基因中的一个，细胞功能不受影响，猜测可能是两个基因是高度相关的，且履行职能重叠。此外，这些FABP4和FABP5缺失TRM细胞的预防感染能力和在外周组织的生存能力明显受损。

　　基于他们研究小组的最新进展，Kupper说，TRM细胞中发生的现象凸显了，一种独特的依存关系——将脂肪酸和其他脂质作为能源。其他类型的T细胞同样可以代谢脂质，但是它们不能像TRM一样，直接从环境中吸收脂质。这可能成为未来研究者们瞄准的阿喀琉斯之踵。

　　抑制脂质吸收的药物会造成组织中TRM细胞的选择性去除。而让其他类型的T细胞保存完整。自身免疫性疾病目前的疗法是相当泛泛的——同时抑制包括TRM细胞在内的许多类型的免疫细胞。疗效通常短暂，很可能就是因为TRM细胞的一直存在。

　　Kupper说，尝试利用TRM细胞需要脂质维持生存的弱点，对某些患自身免疫性疾病的组织，尤其是对引起组织疾病的记忆T细胞无法有效清除的案例，开展细胞特异性干预，我们已经划出了第一个可行的机制。