2型糖尿病新药！礼来GIP／GLP1双重受体激动剂tirzepatide

　　礼来（Eli Lilly）近日公布了评估双效GIP和GLP-1受体激动剂tirzepatide（LY3298176）治疗2型糖尿病III期SURPASS-3的阳性结果。数据显示，治疗52周后，与德谷胰岛素治疗组相比，tirzepatide治疗组患者糖化血红蛋白（A1C）和体重较基线显著下降。

　　根据疗效评估，最高剂量tirzepatide将A1C降低2.37%、将体重降低12.9公斤（13.9%），该剂量组（平均糖尿病持续时间为13.3年）有超过一半（62.4%）的患者A1C低于5.7%，这是无糖尿病的人群中的正常血糖水平。tirzepatide的总体安全性与公认的GLP-1受体激动剂类别药物相似，最常见的不良反应是胃肠道副作用，并随着剂量的增加而减少。

　　tirzepatide是由礼来开发的一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。

　　值得一提的是，tirzepatide是第一个完成3期试验的双重GIP/GLP-1受体激动剂。2020年12月，礼来宣布III期SURPASS-1单药治疗研究达到了主要终点和次要终点：与安慰剂组相比，tirzepatide治疗组患者的糖化血红蛋白（A1C）和体重较基线显著下降。

　　SUPERSESS-3是一项为期52周的随机、开放标签试验，在接受稳定剂量二甲双胍（联用或不联用SGLT-2抑制剂）治疗但血糖控制不足的2型糖尿病成人患者中开展，比较了3种剂量（5mg、10mg和15mg）tirzepatide与滴定的德谷胰岛素（insulin degludec）的疗效和安全性。该研究入组的患者尚未接受过胰岛素（insulin-naive）治疗、糖尿病平均持续时间为8.4年、基线A1C为8.17%、基线体重为94.3千克。

　　该研究中，采用2种估量方式（疗效估量[Efficacy estimand]和治疗方案估量[Treatment-regimen estimand]）比较治疗差异。疗效估量（Efficacy estimand）是指在停止研究药物或启动抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症之前的疗效。治疗方案估量(Treatment-regimen estimand）则是指不管是否坚持研究药物或是否采用抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症的疗效。

　　结果显示，采用2种估量方式，研究均达到了主要终点和关键次要终点：全部3种剂量tirzepatide均比滴定德谷胰岛素（52周时的平均剂量为48.8单位/天）具有更好的降低血糖（A1C）和降低体重的效果。在全部3种剂量tirzepatide治疗的患者中，有92.6%的患者A1C＜7%（美国糖尿病协会[ADA]推荐的糖尿病患者治疗目标）。此外，在一个次要终点方面，接受tirzepatide治疗的患者，有48.4%的患者A1C＜5.7%（健康人A1C水平）。

　　在治疗方案估量中，与滴定德谷胰岛素相比，每种剂量tirzepatide均显著降低A1C和体重：（1）A1C降低：-1.85%（5mg）、-2.01%（10mg）、-2.14%（15mg）、-1.25%（德谷胰岛素）；（2）体重减轻：-7.0千克（5mg）、-9.6千克（10mg）、-11.3千克（15mg）、+1.9千克（德谷胰岛素）；（3）A1C＜7%的患者比例：79.2%（5mg）、81.5%（10mg）、83.5%（15mg）、58.0%（德谷胰岛素）。（4）＜54 mg/dL的低血糖事件（2级），在tirzepatide各个剂量组的发生率分别为1.4%（5mg）、1.1%（10mg）、2.2%（15mg），德谷胰岛素组为7.3%。

　　tirzepatide组最常见的不良反应是胃肠道相关的，一般为轻至中度，通常发生在剂量增加期，并随着剂量的增加而减少。与滴定德谷胰岛素组患者（1.7%[恶心]、3.9%[腹泻]、1.1%[呕吐]）相比，tirzepatide（5mg、10mg、15mg）治疗组患者更容易出现恶心（11.5%、22.5%、23.7%）、腹泻（15.4%、16.7%、15.6%）、呕吐（5.9%、9.4%、10.0%）。不良事件导致的停药率分别为7.2%（5mg）、9.7%（10mg）、10.9%（15mg）和1.4%（德谷胰岛素）。

　　SURPASS-3研究的首席调查员、维也纳Landstrasse诊所医学副教授Bernhard Ludvik医学博士表示：“对于病情进展至将要开始采用注射疗法治疗的2型糖尿病患者，这些积极的结果强调了tirzepatide在降低A1C和体重方面的潜力。在整个为期一年的研究中，tirzepatide提供了持续的A1C降低和进行性体重减轻，并且二级低血糖发生率低，而这是糖尿病患者及其临床医生的一个重要考虑因素。”