20多年来广泛期小细胞肺癌首个获批的「一线治疗」

　　小细胞肺癌（SCLC）是一种高度致命的疾病，其中大多数为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），其一线标准治疗为卡铂加依托泊苷，这是一种在20世纪80年代产生的治疗方案，且预后不佳，中位生存期只有10个月。

　　直至免疫治疗时代，对于复发或转移的SCLC，纳武利尤单抗单药治疗表现出了有临床意义的活性。2018年8月，纳武利尤单抗成为第一个被批准用于特定SCLC患者的免疫检查点抑制剂，SCLC的治疗终于迎来了新的突破。

　　免疫检查点抑制剂在一线治疗，是否也能带来惊喜呢？3月18日，美国食品药物管理局（FDA）宣布，批准PD-L1抑制剂atezolizumab（阿特朱单抗）与卡铂和依托泊苷联合用于ES-SCLC患者的一线治疗。这是首款获批SCLC一线治疗的免疫药物。

　　此次获批基于Ⅲ期IMpower133研究结果，卡铂和依托泊苷联合阿特珠单抗可显著延长ES-SCLC患者的总生存(OS)。

　　IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验，旨在评估卡铂和依托泊苷联合阿特珠单抗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。

　　研究共纳入403名未接受治疗的ES-SCLC患者，1：1随机接受阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷或安慰剂联合卡铂和依托泊苷。在诱导治疗阶段，患者接受为期21天的4个周期治疗，然后使用阿特珠单抗或安慰剂维持治疗，每3周评估一次，直至疾病进展或无临床获益。

　　主要终点为无进展生存（PFS）和OS，次要终点包括客观反应率(ORR)、反应持续时间和安全性。阿特珠单抗治疗的中位时间为4.7个月，中位剂量为7个周期。

　　中位随访13.9个月后，阿特珠单抗组的中位OS为12.3个月(95% CI, 10.8~15.9)，而卡铂/依托泊苷组联合安慰剂组为10.3个月(95% CI, 9.3~11.3)，同时死亡风险降低30% (HR=0.70； 95% CI 0.54~0.91； P =0.0069)。

　　此外，阿特珠单抗组的中位PFS为5.2个月(95% CI 4.4~5.6)，而安慰剂组为4.3个月(95% CI 4.2~4.5) (HR=0.77； 95% CI 0.62~0.96； P =0.017)。与安慰剂组相比，阿特珠单抗组有较高的6个月PFS率(30.9% vs. 22.4%)和12个月的PFS率(12.6% vs 5.4%)。

　　阿特珠单抗组在6个月(32.2% vs 17.1%)和12个月(14.9% vs 6.2%)的无事件发生率方面表现更优异。18名接受阿特珠单抗治疗的患者出现持续应答，而对照组只有7名患者。

　　研究人员发现两组患者的ORR（分别为60.2% vs. 64.4% )和中位应答时间(4.2个月 vs 3.9个月)没有显著差异。

　　该方案的安全性特征与先前报道的各个药剂的安全性一致，未观察到新的不良事件。阿特珠单抗联合化疗方案最常见(≥20%)的免疫相关不良事件(irAE)为疲劳/乏力(39%)、恶心(38%)、脱发(37%)、食欲下降(27%)、便秘(26%)和呕吐(20%)。

　　此外，阿特珠单抗和安慰剂组中最常见的1~2级治疗AE包括中性粒细胞减少(13.1% vs 10.2%)、贫血(24.7% vs 20.9%)、中性粒细胞计数下降(3.5% vs 6.1%)、血小板减少(6.1% vs 7.1%)和白细胞减少(7.6% vs 5.1%)。37%接受阿特珠单抗联合化疗的患者发生严重的AE，安慰剂组的比例为35%，两者数据基本接近。

　　与安慰剂相比，阿特珠单抗组的irAE更常见(39.9% vs 24.5%)。在阿特珠单抗联合安慰剂组中，最常见的1或2级irAE包括皮疹(16.7% vs 10.2%)、肝炎(5.6% vs 4.6%)、输液相关反应(3.5% vs 4.6%)、肺炎(1.5% vs 1.5%)和结肠炎(0.5% vs 0%)。

　　IMpower133是20年来第一项在ES-SCLC一线治疗中显示出总体生存改善的有临床意义的研究。阿特珠单抗加卡铂和依托泊苷成为了广泛期小细胞肺癌一线治疗的新标准。