3篇Nature连发|出现不明原因儿童肝炎与这种病毒有关？

　　2022年春季，一场面向儿童的疾病悄无声息地涌现。短时间内，多个国家的儿童陆续出现不明原因的严重急性肝炎。根据世界卫生组织的数据，截至去年7月，全球35个国家共报告了1010例儿童严重急性肝炎病例，部分重症病例需要接受肝脏移植，最终22名患儿不幸去世。其中，美国和英国是病例数最多的两个国家，两国总和超过600例；而中国没有出现此类病例。

　　人们迫切希望揪出这些病例背后的罪魁祸首，但研究进展却不顺利。

　　而在3月30日，《nature》杂志连续发表三项独立研究，指出2022年以来的不明原因儿童肝炎病例的增加与2型腺相关病毒（aav2）这种常见的儿童病毒有关。这3篇独立研究论文用证据表明，AAV2感染与不明原因儿童肝炎增加有关。研究人员已知该病毒能在肝脏中复制，但并不确定它会导致肝炎，而且它不能在缺少“辅助”病毒的情况下复制。

　　但三项研究均未明确aav2究竟为肝炎的致病原因，还是仅仅是对另一种病毒感染的提示。

　　AAV2（Adeno-associated virus serotype 2，2型腺相关病毒）是一种非致病性、单链DNA病毒，它于1965年首次被描述，人类在幼年时经历过呼吸道感染后会产生免疫应答。AAV2自身无法复制，它依赖于与“辅助”病毒的共感染来进行复制，最常见的“辅助”病毒是人腺病毒（Human adenovirus, HAdV）或疱疹病毒。现在实验室常用的rAAV（recombination Adeno-associated virus, rAAV）是由AAV2基因组与不同衣壳蛋白结合而成的混合病毒载体，通常标记为rAAV2/N，已经被广泛应用于基因治疗、基因工程和细胞治疗等领域。

　　来自美国加州大学旧金山分校的 Charles Chiu 等人分析了美国16名不明原因儿童严重急性肝炎患儿的样本，并与113名对照组个体进行了对比，结果其中13人（93%）都检测出了AAV2，；相比之下，健康对照组的这一比例只有3.5%。这14份样本的人腺病毒检测结果均为阳性。在感染了AAV2的13名患儿中，他们还检测到了辅助病毒（如Epstein-Barr病毒或HHV-6的某种人疱疹病毒）的合并感染，这类病毒可能会促进AAV2的复制。研究团队认为，这类肝炎的严重性可能与涉及AAV2及辅助病毒的合并感染有关。

　　另外两项来自英国的独立的研究，格拉斯哥大学的 Emma Thomson 等人和伦敦大学学院的 Judith Breuer 等人分别报道了类似发现。

　　Emma Thomson 团队研究利用PCR等技术对32例肝炎患儿的样本进行了检测，在其中26人中检测到了AAV2，占了81%；而在对照组中这一比例只有7%。这项研究发现了宿主基因组与肝炎病例间的关联：遭受感染的儿童中，大约93%携带了特定的人类白细胞抗原（HLA）基因，而HLA是帮助免疫系统识别受感染细胞的重要分子。相比之下，对照组的这一数字只有16%。这一发现表明，部分儿童更易感染某些肝炎，是受到了遗传因素的影响。

　　最后一项研究是Judith Breuer 团队在对28位肝炎患儿的检测分析中，发现其中27人含有AAV2。同时，这项研究还在部分肝炎病例中检测出了低水平的人腺病毒和人乙型疱疹病毒6B（HHV-6B）。作者提出，这些病毒不仅可能辅助了AAV2的复制，还可能导致了免疫调控引起的严重肝损伤。

　　与新冠相关？

　　三项研究均提及了不明原因儿童急性重症肝炎与新冠的关联。

　　Emma Thomson 团队调查了不明原因儿童急性重症肝炎病例与既往新冠感染相关的可能性。他们在论文中表示，新冠病毒（sars-cov-2）直接导致肝损伤是不太可能的，因为他们的肝炎病例很少（31例中只有3例）在入院时新冠病毒pcr检测呈阳性，并且他们没有通过pcr或测序在任何病例的临床样本（包括肝活检）中鉴定出新冠病毒。但他们目前不能完全排除新冠后免疫介导的现象，例如与ii型hla的联系。

　　Judith Breuer 团队也表示，虽然几乎没有发现新冠病毒直接导致不明原因儿童急性重症肝炎暴发的证据，但这些数据本身并不足以排除奥密克戎（omicron）的影响。

　　在一篇同时发表于《自然》的“新闻与观点”文章中，德国柏林夏里特医学院（charité – universitätsmedizin berlin）肝病学和胃肠病学系主任frank tacke也分析了新冠疫情封控措施的部分影响，“2022年春季的肝炎暴发与全球放宽防疫措施同步发生，之后病例数迅速回落。因此，对暴发时间点的解释可以是儿童在封锁解除后突然接触到了大量病毒，或是因为免疫系统缺乏训练导致他们更容易感染本来无伤大雅的病毒。”