4篇Nature，Science及Cell，北京大学姜长涛合作取得新的进展

　　最近，发现微生物氨基酸结合胆汁酸(MABAs)在人类样品中普遍存在。然而，它们的生理意义仍不清楚。

　　2025年5月29日，北京大学姜长涛、庞艳莉、纪立农、山东大学孙金鹏、于晓共同通讯在Cell 在线发表题为“A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE”的研究论文，该研究确定色氨酸结合胆酸(Trp-CA)是二型糖尿病(T2D)患者最显著降低的MABA，其丰度与临床血糖标志物呈负相关。

　　进一步证明Trp-CA改善了糖尿病小鼠的葡萄糖耐量。在机制上，发现Trp-CA是孤儿G蛋白偶联受体(GPCR) Mas相关G蛋白偶联受体家族成员E (MRGPRE)的配体，并确定了两者之间的结合方式。MRGPRE-Gs-cyclic AMP (cAMP)和MRGPRE-β-arrestin-1-aldolase A (ALDOA)信号通路都有助于Trp-CA的代谢益处。此外，还发现双歧杆菌的细菌胆盐水解酶/转移酶负责Trp-CA的产生。总之，该发现为进一步研究MABAs铺平了道路，并为T2D的治疗提供了额外的治疗靶点。

　　另外，2025年5月1日，北京大学基础医学院姜长涛教授、北京大学第三医院乔杰院士、庞艳莉研究员、温州医科大学附属第一医院郑明华教授以及北京大学基础医学院汪锴研究员团队合作在Science 在线发表题为“A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite–CerS6–ceramide axis”的研究论文，该研究系统地分离和鉴定了肠道真菌，确定了嗅镰刀菌（Fusarium foetens）是小鼠肠道共生丝状真菌。在小鼠模型中，嗅镰刀菌通过肠神经酰胺合成酶6 (CerS6) -神经酰胺轴逆转MASH进展。此外，该研究发现FF-C1，一种来自嗅镰刀菌的次级代谢物，作为一种CerS6抑制剂，对MASH的进展具有内源性保护作用。

　　2025年3月13日，山东大学孙金鹏、于晓、北京大学姜长涛、孔炜共同通讯在Science在线发表题为“Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis”的研究论文，该研究确定FPR2是一种特异性结合长链神经酰胺(C14-C20)的膜受体。该发现为FPR2介导的脂肪细胞产热提供了结构基础，并系统阐明了神经酰胺-FPR2信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了FPR2特异性识别神经酰胺的分子机制。

　　2025年3月6日，北京大学孔炜、姜长涛、山东大学孙金鹏、中日友好医院郑金刚共同通讯在Nature 在线发表题为“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”的研究论文，该研究表明CYSLTR2和P2RY6感知神经酰胺加重动脉粥样硬化。总之，该研究提供了长链神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6受体启动跨膜Gq和炎症小体信号传导的结构和分子机制，阻断这些信号传导可能为治疗动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗潜力。

　　二型糖尿病(T2D)是一个日益增长的全球健康问题，经常与肥胖、脂肪肝疾病和心血管问题有关。肠道微生物群在宿主健康维护和疾病预防中发挥着关键作用。近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物群及其代谢物，特别是胆汁酸，显著影响宿主葡萄糖体内平衡，并在葡萄糖和能量代谢中充当关键的信号分子。

　　尽管许多研究报告了某些胆汁酸及其类似物改善宿主代谢，但治疗中出现的不良事件仍然阻碍了胆汁酸相关药物的临床应用，特别是瘙痒(即持续瘙痒)的发生。与传统胆汁酸相比，新发现的胆汁酸类型是一种未开发的资源，具有克服胆汁酸缺乏的巨大潜力。值得注意的是，氨基酸结合的胆汁酸，其中最常见的是甘氨酸或牛磺酸结合物，是由肝脏中的胆汁酸辅酶a:氨基酸N-酰基转移酶(BAAT)合成的。然而，最近的研究表明，肠道微生物可以将胆汁酸与各种其他氨基酸结合，产生微生物氨基酸结合的胆汁酸(MABAs)。随后， 通过使用特殊的采样胶囊或反向代谢组学方法，几乎所有单克隆抗体在人类肠腔和粪便中的存在都得到了证实。尽管胆汁酸的细菌再结合形成了宿主胆汁酸库，但尚不清楚这些胆汁酸是否具有重要的正常或病理生理作用。 之前充分研究的胆汁酸主要通过激活两种受体在宿主葡萄糖体内平衡中发挥作用:法尼类X受体(FXR)和Takeda G-偶联蛋白受体5(TGR5)。但尚不清楚胆汁酸(包括MABAs)是否激活参与调节葡萄糖体内平衡的其他受体。

机理模式图（图源自Cell）

　　G蛋白偶联受体(GPCR)是重要的药理学靶标，包括用于治疗T2D。然而，许多GPCR仍然是孤立的，因为其内源性配体尚未被识别，因此此类配体的识别有可能为生理学以及进一步的药物开发提供关键的见解。在这里，研究人员确定了孤儿GPCR，Mas相关的G蛋白偶联受体家族成员E (MRGPRE)，作为以前未知的胆汁酸受体。MRGPRE属于瘙痒受体家族，但目前尚未报道其激活瘙痒。迄今为止，其生理功能仍不清楚。

　　在这项研究中，研究人员使用非靶向代谢组学来探索新发现的单克隆抗体是否与临床血糖标志物相关。研究发现，与健康对照组相比，T2D患者的色氨酸结合胆酸(Trp-CA)水平显著降低。随后表明Trp-CA改善了高脂饮食(HFD)喂养的小鼠的葡萄糖耐量，而不依赖于经典的胆汁酸受体。筛选了肠道中表达最高的GPCRs，发现孤儿受体MRGPRE是Trp-CA的受体。总之，该研究揭示了Trp-CA的微生物生产和MRGPRE的药物开发是治疗T2D的潜在治疗策略。

　　参考信息：

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00560-4