6篇Nature／Cell／Science！奥密克戎传染性强的分子机理被发现

　　SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) 变体的体内致病性、传播性和适应性尚不清楚。

　　2022年6月23日，香港大学陈福和(Jasper Fuk-Woo Chan)团队在Science 在线发表题为“Pathogenicity, transmissibility, and fitness of SARS-CoV-2 Omicron in Syrian hamsters”的研究论文，该研究在叙利亚仓鼠 COVID-19 模型中将这种受关注的新变体的这些病毒学属性与 Delta (B.1.617.2) 变体的病毒学属性进行了比较。

　　与感染 Delta 的仓鼠相比，感染 Omicron 的仓鼠体重明显减轻，临床评分、呼吸道病毒负荷、细胞因子/趋化因子失调和肺损伤明显减少。两种变体都通过接触传播高度传播。在非接触传播研究中，Omicron 表现出与 Delta 相似或更高的传播能力。Delta 在没有选择压力的情况下击败了 Omicron。一旦引入了免疫选择压力，其中和抗体对 Delta 有活性，但对 Omicron 的活性很差，这种情况就发生了巨大的变化。迫切需要对这种新型 VOC 有效的下一代疫苗和抗病毒药物。

　　另外，2022年6月15日，中国科学院微生物研究所高福，赵欣，孙业平及北京生命科学研究所黄牛共同通讯在Cell 在线发表题为“Structural basis of human ACE2 higher binding affinity to currently circulating Omicron SARS-CoV-2 sub-variants BA.2 and BA.1.1”的研究论文，该研究发现人血管紧张素转换酶 2 (hACE2) 与四个早期 Omicron 亚变体（BA.1、BA.1.1、BA.2 和 BA.3）的受体结合域 (RBD) 的结合亲和力顺序为 BA.1.1>BA.2>BA.3≈BA.1。 hACE2 与 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 的 RBD 的复杂结构表明 BA.2 比 BA.1 更高的 hACE2 结合亲和力与 BA.2 中不存在 G496S 突变有关。BA.1.1 中的 R346K 突变主要通过长程改变影响 BA.1.1 RBD/hACE2 界面中的相互作用网络，并导致 BA.1.1 RBD 的 hACE2 亲和力高于 BA.1 RBD。这些结果揭示了 BA.1.1、BA.2 和 BA.3 RBD 之间不同的 hACE2 结合模式的结构基础。

　　2022年2月28日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心丛尧，Wang Yanxing及中国科学院上海巴斯德研究所黄忠共同通讯在Nature 在线发表题为“Molecular basis of receptor binding and antibody neutralization of Omicron”的研究论文，该研究通过冷冻-EM 分析，展示了 Omicron 刺突 (S) 的闭合和开放状态，它们看起来比 G614 病毒株的对应物更紧凑，可能表明 Omicron 免疫逃避的构象掩蔽机制。此外，该研究捕获了 Omicron S-ACE2 复合物的三种状态，揭示了 Omicron RBM 上的取代导致新的盐桥/氢键、更有利的静电表面特性和整体增强的 S-ACE2 相互作用，符合观察到 Omicron S 相对于 G614 具有更高的 ACE2 亲和力。此外，该研究确定了与 S3H3 的 Fab 复合的 Omicron S 的结构，S3H3 是一种能够交叉中和包括 Omicron 在内的主要关注变体的抗体，阐明了 S3H3 介导的广谱中和的结构基础。该研究结果为 Omicron 的受体参与和抗体中和/逃避提供了新的启示，也可能为广泛有效的 SARS-CoV-2 疫苗的设计提供信息。

　　2022年2月8日，Science 在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队与济民可信邓俗俊团队合作的题为“Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果，该研究解析了毒奥密克戎（Omicron）变异株刺突蛋白，以及分别结合其受体ACE2和广谱抗新冠抗体JMB2002的高分辨冷冻电镜结构，阐述了奥密克戎变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制，并揭示了治疗抗体JMB2002全新的作用机制，为广谱抗新冠抗体的设计和研发提供了新思路。

　　2022年1月21日，香港大学朱轩/陈福和/袁国勇研究团队联合海南医学院热带转化医学教育部重点实验室研究团队共同通讯在Nature 在线发表题为“Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron”的研究论文，该研究显示 Omicron 变体的复制在 Calu3 和 Caco2 细胞中显著减弱。进一步的机制研究表明，与 WT 和以前的变体相比，Omicron 变体在跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 的使用方面效率低下，这可以解释其在 Calu3 和 Caco2 细胞中的复制减少。与 WT 和 Delta 变体相比，感染的 K18-hACE2 小鼠的上呼吸道和下呼吸道中的 Omicron 复制显著减弱，这导致其肺部病理学得到显著改善。与 SARS-CoV-2 WT、Alpha、Beta 和 Delta 变体相比，Omicron 变体感染导致的体重减轻和死亡率最小。总体而言，该研究表明与 WT 和以前的变体相比，Omicron 变体在小鼠中的病毒复制和致病性减弱。

　　2022年1月5日，南方科技大学王培毅，中国科学院微生物研究所高福及齐建勋共同通讯在Cell 在线发表题为“Receptor binding and complex structures of human ACE2 to spike RBD from Omicron and Delta SARS-CoV-2”的研究论文，该研究探索了人类受体 ACE2 (hACE2) 与 VOC RBD 之间的结合特性，并解析了 Omicron RBD-hACE2 复合物及Delta RBD-hACE2 复合物的晶体和冷冻电镜结构。 该研究发现，与 Alpha、Beta 和 Gamma 不同，与原型 RBD 相比，Omicron RBD 与 hACE2 的结合亲和力相似，这可能是由于免疫逃逸和传播性的多重突变的补偿。Omicron-hACE2 和 Delta-hACE2 的复杂结构揭示了 RBD 特异性突变如何与 hACE2 结合的结构基础。

　　严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 于 2019 年底首次被发现，并迅速发展成为近几十年来最重要的全球健康挑战。尽管疫苗和抗病毒药物的快速生产以及各种非药物公共卫生措施的全球实施，2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行持续了近 2 年，因为出现了更多的关注变体 (VOC)，这些变体表现出更强的传播性。Alpha (B.1.1.7) 变体出现在 2020 年中期，并迅速超越了 Beta (B.1.351) 变体。自 2021 年中期以来，具有增强的传播性和中等水平的抗体抗性的 Delta (B.1.617.2) 变体随后取代了 Alpha (B.1.1.7) 变体。

　　Omicron (B.1.1.529) 变体于 2021 年 11 月在南非首次发现，现已影响至少 149 个国家。这种新的 VOC 在刺突处有数量惊人的突变 (>30)，这显著降低了疫苗诱导的血清抗体以及治疗性单克隆抗体的中和活性。与由住院率确定的先前变体相比，由 Omicron 引起的感染严重程度的初步分析尚无定论，其中一些显示住院率降低，而另一些则显示缺乏显著差异。

Omicron和Delta在叙利亚仓鼠中的接触和非接触传播（图源自Science ）

　　从早期流行病学数据中更明显的是，即使在两剂 COVID-19 疫苗接种率较高的人群中，Omicron 也在迅速传播。然而，这是否是由于 Omicron 的内在传播性或其他外部环境（社会因素）是未知的。目前，人们对 Omicron 的体内致病性、传播性和适应性知之甚少。

　　在这项研究中，通过将 Omicron 的这些病毒学属性与叙利亚仓鼠 COVID-19 模型中的 Delta 进行比较，研究了 Omicron 的这些病毒学属性，该模型密切模拟了非致命的人类疾病，并已被广泛用于研究 SARS-CoV-2 感染生物学的各个方面。

Omicron 和 Delta 在叙利亚仓鼠体内适应性的比较（图源自Science ）

　　与感染 Delta 的仓鼠相比，感染 Omicron 的仓鼠体重明显减轻，临床评分、呼吸道病毒负荷、细胞因子/趋化因子失调和肺损伤明显减少。 两种变体都通过接触传播高度传播。 在非接触传播研究中，Omicron 表现出与 Delta 相似或更高的传播能力。Delta 在没有选择压力的情况下击败了 Omicron。 一旦引入了免疫选择压力，其中和抗体对 Delta 有活性，但对 Omicron 的活性很差，这种情况就发生了巨大的变化。 迫切需要对这种新型 VOC 有效的下一代疫苗和抗病毒药物。