8年恋爱、4篇论文，他们为科研“吵了无数次”

今年情人节，这个系列的朋友圈再次“更新”。此次的配图为一篇Nature论文截图。该论文揭示了以乙型肝炎病毒相关肝细胞癌为主的全基因组变异景观，为深入理解中国人群肝细胞癌的演进机理提供了重要的线索。

张冲、薛瑞栋等发表的Nature论文截图

该研究由中国工程院院士、海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）及国家肝癌科学中心教授王红阳领衔，团队成员包含国家肝癌科学中心研究员陈磊课题组、北京大学生物医学前沿创新中心教授白凡课题组、杜克-新加坡国立大学医学院教授Steven G. Rozen课题组以及贝瑞基因吴琳团队。

张冲和薛瑞栋分别负责数据分析和论文整合的工作，从参与这项研究到最终论文发表的3年多时间里，他们经历了结婚、生子，进入了人生新的阶段。

学术上的“吵架”并不伤身

这项最新研究被命名为“中国人群肝细胞癌全基因组深度特征分析（CLCA）”，深入分析了编码区和非编码区的驱动基因、突变印记、拷贝数变异、聚集式变异事件、染色体外环状DNA以及突变演进规律等特征。

研究团队综合多种算法，鉴定出大量新的肝癌潜在驱动事件，包括6个新编码驱动事件和28个新非编码驱动事件，多个基因都与肝脏代谢通路密切相关。

此外，在已报道的81种突变印记的基础上，该研究首次鉴定了5种新的突变印记。

左起：薛瑞栋、张冲、王红阳院士、白凡、陈磊

原发性肝癌的致死率在全球所有癌症中高居第三，而每年肝癌新发病例超过一半发生在中国。在国际上，国际泛癌全基因组研究计划（PCAWG）和美国癌症基因组研究计划（TCGA）均包含了对肝癌全基因组特征的研究，但其样本主要为日本和西方人群。此外，这些研究采用了相对较浅的测序深度（30~40×），限制了对全基因组层面亚克隆结构的深度解析。

“可以很直观地感受到，以往肝癌研究大部分数据来源于日本和欧美，而这些规律并不适用于中国的患者。”薛瑞栋强调，“要想研究清楚中国人群肝癌的基因组特征，还是得靠我们中国的团队。” 

为了系统了解中国肝癌人群的致病因素，研究团队对494例来自中国不同地区的肝细胞癌患者肿瘤组织进行了高深度的全基因组测序（平均120×），配套239例转录组测序结果，总数据量近300T。

张冲和薛瑞栋加入这个课题的时候，前期已经有了一定的样本和测序结果。

“以往大家对非编码区的认知相对较少，而且这次的数据量非常大。”张冲综合了十多种算法工具，反复调试结果，最后才得到了一个有生物学意义的列表。

但科学的新发现在让人兴奋的同时，也会引发自我怀疑。“我在接手做这个项目的时候，就发现了一个此前未报道的、全新的突变印记。PCAWG的数据覆盖了近3000人都没有被发现，会不会是分析过程中出现了差错？”

出于对新发现的严谨，团队决定同突变印记领域资深学者Steven G. Rozen联系，合作团队进一步扩大。

薛瑞栋、张冲、Steve Rozen

为了确保项目及时推进，团队内部建立了非常高效的沟通机制。除了不定期沟通最新进展，每周三晚上是固定的组会时间，从19点一直讨论到23点，每个人都汇报自己的最新进展，并制订下一周的计划。

张冲和薛瑞栋两人之间的讨论，则更为密集。“在这个项目开展过程中，我们吵了无数次。”薛瑞栋坦言，“比如有的时候，张冲会把结果拿来和我讨论。我知道她做得非常辛苦，也花了很多心思，一般来说应该先夸一下再提问题。但是我不会讲任何的感情。”

但这样的学术“争吵”并不伤身，因为大家的目的是一致的——确保做出的结果真实可靠，能经受所有人的考验。张冲表示：“谁能拿出文献来证明自己的结论，我们就听谁的。” 

当论文终于上线，两人已经开始了新的工作。这是一篇在数据量、分析方法和功能实验等多个方面都工作量巨大的论文。他们也期待着这项工作能够为后续的研究提供很好的分析工具和数据支撑，进而为肝癌诊断和靶向药研发等提供一定的帮助。

实验室是最佳约会地点

2012年，出于“以后能操作世界上最高精度的显微镜”，薛瑞栋加入了白凡的课题组，他也是课题组最早的学生之一。3年后，因为对癌症研究非常感兴趣，张冲也来到了白凡实验室，成为薛瑞栋的师妹。

白凡是一位对自己要求很高，也非常努力的导师。受他影响，课题组学生在科研上投入的时间非常多，每天相处的时间非常长。

在朝夕陪伴间，张冲加入实验室半年后，两人便成为了情侣。第一个学术合作的项目，也很快展开。这同样是一项关于肝癌的研究，起初是由薛瑞栋负责样本前处理和做实验，张冲负责生信分析。慢慢地，两人开始互相拜师学艺，薛瑞栋掌握了数据分析的技能，张冲也学会了做实验。

“其实这也为我们后面的工作打下了很好的基础。”薛瑞栋表示，“比如这次的研究就是数据分析和实验的集成。而且数据分析和实验结合也是今后我们研究领域的发展方向。” 

也是从那个时候开始，科研已经融入了他们的恋爱中。肝癌、基因、分型……这些学术词汇，构成了他们日常沟通的关键词。

在实验室分析时、在学校漫步时，甚至在逛街时，话题都会不自觉回归到科研上。“可能逛着逛着突然想到，有个数据得做一下分析了，昨天的结果是不是跑出来了之类的。”张冲笑道，“有时候发生争论，也不用太注意措辞，沟通效率也提高了。”

对他们而言，实验室就是“最佳”的约会地点。“比如今天有了一个新的想法，就互相劝对方去实验室，也因此占据了我们很多其他的时间。”薛瑞栋补充说。

正是在这样的过程中，两人建立了深厚的“革命友谊”，课题也稳步推进。2019年，这项研究顺利发表于Cancer Cell。他们与合作者全面绘制了混合型肝癌的基因组图谱，进而系统研究了混合型肝癌三种病理亚型的基因组特征，提出混合型肝癌分子分型标准，并发现了新的诊断和预后标志物。

而后，两人陆续开展肝癌相关的其他工作并分别发表——2020年的Nature Commutations、2021年的Advanced Science，一直到最近的Nature。一路走来，他们的科研工作也得到了北京大学医学部教授张宁的全力支持和帮助。对科研都有着严格要求的两人，互相鼓励也时常争论，一路携手前行。而他们人生轨迹的变动，也记录在这一项项合作中。 

薛瑞栋、张冲合影

科研是唯一选择

这篇Nature文章，对张冲和薛瑞栋而言有着特殊的意义。

在数据分析部分的工作接近尾声时，两人的孩子诞生，带来更多幸福感的同时，也为两人的工作提出了新的挑战。在长期的相处中，两人早已形成了很好的默契。

“孩子对母亲的依赖是一个自然的生理现象，怀孕和生产完这一年，我在科研上投入的时间较以前确实有一定缩水。”张冲坦言，“相信等孩子再长大一些，我就能够有更多的时间继续投入到科研中去。”

张冲也一直在和薛瑞栋强调，陪伴对孩子的成长至关重要。因此，两人现在达成了一个共识，不管工作多忙，每周都至少空出一天时间陪孩子出去玩，接触一些新鲜的事物。

“其实她怀孕的时候科研压力很大，但她依然在保证完成工作的同时，阅读了一些育儿类的书籍，还会把这些信息和我分享，让我更好地参与进来。”薛瑞栋对张冲的付出非常感激，“所以我们的宝宝现在非常健康、快乐。”

与此同时，他们的科研工作也在稳步推进中，在未来规划中，科研是毫无疑问的唯一选择。

得益于长期深耕于肿瘤基因组学领域，积累了扎实的工作基础，薛瑞栋在去年组建了自己的实验室，探索肿瘤演化和微环境相互调控的新规律和新机制等相关研究。“希望我们这个实验室能够有一个比较独特的研究方向，和一帮小朋友们一起奋斗，把这个方向的工作做好。”

“暂时还是在家庭上花的时间更多一些，但是现在晚上在家工作已经没有问题了，因为我只要在家待着孩子就不会吵闹了。”张冲博士后即将出站，除了肿瘤基因组和微环境，她对于胚胎发育、大脑和神经等也很感兴趣，“我未来会继续做科研，也非常感谢国家现在有许多鼓励女性科研的政策，包括一些基金的项目申请的年龄限制有所放宽”。

张冲和薛瑞栋

张冲和薛瑞栋的研究内容相似又彼此独立，可以从不同的视角进行更深入的探讨。“这对于促进我们的科研工作是很有益的，我们学校里就有很多做科研的夫妻，我们也很羡慕他们。”薛瑞栋表示。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07054-3