CCDC84的周期性乙酰化修饰以及对中心粒数量的控制

　　中心体是动物细胞主要的微管组织中心，该细胞结构由一对中心粒以及包围在其周围的中心粒外周物质组成。在细胞周期运行过程中，中心粒的复制（或组装）只在S期与DNA的复制同步进行，而且在每个已经存在的中心粒的近端只能组装一个子中心粒，但机制尚不明确【1】。中心体的数目或结构异常会影响有丝分裂纺锤体的组装及基因组的分离，还常常与肿瘤的发生密切相关。蛋白质乙酰化修饰在DNA损伤修复、信号转导、蛋白质相互作用和细胞自噬等一系列细胞事件发挥重要的调节作用，但我们对其在中心体复制过程中的作用知之甚少。目前仅发现Cep76、Plk4和Plk2等少数中心体蛋白存在乙酰化修饰【2-4】。

　　2019年11月12日，北京大学生命科学学院陈建国和滕俊琳课题组（第一作者为博士研究生王天宁）在Cell Reports杂志发表题为CCDC84 acetylation oscillation regulates centrosome duplication by modulating HsSAS-6 degradation的研究论文，该课题组利用多种细胞生物学实验技术鉴定出一个新的在细胞周期运行过程中被周期性乙酰化修饰的中心体复制负调控因子CCDC84。该蛋白的乙酰化状态受乙酰转移酶NAT10和去乙酰化酶SIRT1的共同调节，并且其乙酰化修饰在细胞周期运行过程中的动态变化对于调控中心粒数目至关重要。

　　首先，研究者利用荧光超高分辨率显微镜观察到CCDC84在中心体近端形成了环状结构，并在其一侧与定位在母中心粒近端外侧的中心体复制相关蛋白HsSAS-6共定位。敲除CCDC84导致中心体过度复制和多极纺锤体的出现。随后，为了解CCDC84调控中心粒复制的机制，通过与已报道的多个中心体复制相关蛋白进行免疫共沉淀实验，发现CCDC84与HsSAS-6存在相互作用。更重要的是，CCDC84的第31位赖氨酸在有丝分裂末期和G1期被NAT10乙酰化修饰，促进HsSAS-6与APC/CCdh1的结合，以及HsSAS-6的泛素化降解，也确保了对中心粒数量的控制。在CCDC84敲除的细胞中，HsSAS-6与其E3连接酶APC/CCdh1的结合减弱，降解速率也明显减慢。

　　在G1晚期，CCDC84上的乙酰基被去乙酰化酶SIRT1去除，非乙酰化形式的CCDC84在G1晚期至有丝分裂中期定位于中心粒的近端，这是随后参与HsSAS-6降解的前提条件；有丝分裂后期至末期，CCDC84被乙酰化，并促进HsSAS-6泛素化降解。敲除CCDC84或破坏CCDC84的乙酰化周期循环都会引起HsSAS-6降解受阻，导致细胞中HsSAS-6蛋白本底水平上升，从而诱导中心体过度复制并在分裂期产生多极纺锤体。

　　该论文发现了一个新的中心体复制负调控因子CCDC84，通过周期性的乙酰化修饰来促进HsSAS-6的泛素化降解，从而调控中心粒的数目。结果使我们对中心体复制的时空调控和CCDC84的翻译后修饰在中心体复制过程中发挥的功能都有了更多的认识。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.10.028

　　制版人：珂

　　参考文献

　　1. Nigg, E.A., and Holland, A.J. (2018). Once and only once: mechanisms of centriole duplication and their deregulation in disease. Nat Rev Mol Cell Bio 19, 297-312.

　　2. Barbelanne, M., Chiu, A., Qian, J., and Tsang, W.Y. (2016). Opposing post-translational modifications regulate Cep76 function to suppress centriole amplification. Oncogene 35, 5377-5387.

　　3. Fournier, M., Orpinell, M., Grauffel, C., Scheer, E., Garnier, J.M., Ye, T., Chavant, V., Joint, M., Esashi, F., Dejaegere, A., et al. (2016). KAT2A/KAT2B-targeted acetylome reveals a role for PLK4 acetylation in preventing centrosome amplification. Nat. Commun. 7, 13227.

　　4. Ling, H., Peng, L., Wang, J., Rahhal, R., and Seto, E. (2018). Histone Deacetylase SIRT1 Targets Plk2 to Regulate Centriole Duplication. Cell Rep. 25, 2851-2865 e2853.