APOEε4不能诱导痴呆？AD危险因素的多面性

　　阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其特征是认知能力下降导致痴呆。病机领域最有影响的遗传危险因素是载脂蛋白E（APOE）。APOE-ε4显著增加AD风险，APOE-ε3是最常见的基因变体，APOE-ε2可预防AD。然而，APOE-ε4对AD风险的潜在机制尚不清楚，ApoE-ε4可影响许多途径。APOE-ε4等位基因会增加AD的风险，在一般人群中等位基因频率为14%，但的AD病例中占到40%-60%。载脂蛋白E在中枢神经系统中的主要作用是运输胆固醇和脂质，为神经元和其他细胞提供正常运作所需的能量供应。

　　在存在APOE-ε4的情况下，能量供应减少，对神经元的支持减弱。早在婴儿期，APOE基因型可影响大脑发育模式，其中APOE-ε4对AD的区域病理发生有不同的影响。除了APOE在大脑中的主要作用外，APOE-ε4还有许多机制可影响AD病理和进展，比如APOE-ε4可参与自噬清除细胞内碎片和有毒蛋白质。在AD病理学中，APOE-ε4已被证明会增加Aβ斑块的数量，这可能是由于从大脑清除Aβ的减少，以及增加tau缠结。

　　美国肯塔基大学莱克星顿老年医学院生理学系桑德斯布朗中心研究者对载脂蛋白E亚型与AD病理的大脑神经炎症状态的关系进行分析，样本源自肯塔基大学阿尔茨海默病研究中心的人类颞上回和颞中回的冷冻脑组织，包括具有AD病理的APOE-ε3/3或APOE-ε34/4参与者大脑，及无AD病理的APOE-ε3/3参与者，采用NanoString人类神经炎症谱测定757个炎症相关基因的转录水平。

　　图1 样本处理与实验设计

图2 AD对神经炎症的影响

　　图3 载脂蛋白E亚型对AD神经炎症的影响

图4 P2RY12免疫组化观察APOE亚型与小胶质细胞

　　研究结果发现与APOE-ε3/3AD相比，APOE-ε4/4-AD个体的重要通路受损，与小胶质细胞激活（SALL1）、运动性（FSCN1）、表观遗传学（DNMT1）等相关的基因表达发生了改变，同时P2RY12免疫组织化学提示，APOE-ε4/4-AD个体小胶质细胞激活减少。我们的结果表明，APOE-ε3对AD病理学有反应，同时可能具有有害的长期炎症反应，而APOE-ε4对病理学反应减弱。总的来说，载脂蛋白E亚型似乎可以调节大脑对AD型病理学的免疫反应。

　　此项研究发现，APOE-ε4人群的神经炎症通路受损，与以往认为的APOE-ε4诱导神经炎症、Aβ病理存在区别，本研究的团队认为差异可能源于样本量小，以及灰质、白质混合匀浆等方面。同时，英国卡迪夫大学进行的临床数据研究中，亦未发现APOEɛ2或ɛ4等位基因的数量与认知能力下降率之间存在关联。从而提示，目前已有的APOE危险因素理论均有待深化与补充。

　　原始出处：

　　Kloske CM, Dugan AJ, Weekman EM, et al. Inflammatory Pathways Are Impaired in Alzheimer Disease and Differentially Associated With Apolipoprotein E Status. J Neuropathol Exp Neurol. 2021 Sep 6:nlab085. doi: 10.1093/jnen/nlab085. Epub ahead of print. PMID: 34486652.

　　Katzourou I, Leonenko G, Ivanov D, et al. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Cognitive Decline in Alzheimer's Disease Is Not Associated with APOE. J Alzheimers Dis. 2021 Aug 30. doi: 10.3233/JAD-210685. Epub ahead of print. PMID: 34487047.