AdvSci：发现天然小分子，诱导胃癌铁死亡

　　胃癌（GC），是全球健康领域的重要挑战，是全球第五大最常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。胃癌患者的预后通常较差，五年生存率低于30%，作为标准治疗方案的传统化疗疗效有限，且存在显著副作用。尽管靶向治疗和免疫治疗等治疗方法取得了进展，但这些疗法在胃癌仍然面临挑战。靶向治疗往往面临耐药性且疗效有限，而免疫治疗并非对所有胃癌患者都有效。因此，迫切需要创新和有效的治疗策略来改善患者的预后。

　　2024年3月9日，中国科学院杭州医学研究所覃江江研究员、程向东研究员及上海中医药大学张卫东教授等在 Advanced Science 期刊发表了题为：Blocking Ubiquitin-Specific Protease 7 Induces Ferroptosis in Gastric Cancer via Targeting Stearoyl-CoA Desaturase 的研究论文。

　　该研究筛选到了一种天然小分子DHPO可以为USP7的抑制剂，揭示了DHPO通过抑制USP7对硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的靶向降解，从而诱导胃癌中的铁死亡。强调了DHPO通过调控SCD诱导铁死亡以治疗胃癌的潜力。

　　去泛素化酶（DUB）在逆转泛素化过程中发挥着至关重要的作用，该过程将蛋白质靶向蛋白酶体或溶酶体进行降解。去泛素化酶的失调与多种疾病有关，包括癌症、神经退行性疾病以及炎症性疾病。

　　去泛素化酶可以分为泛素特异性蛋白酶（USP）等五个亚类，在多样化的去泛素酶中，泛素特异性蛋白酶7（USP7），也称为疱疹病毒相关泛素特异性蛋白酶（HAUSP），属于最大的USP家族。在胃癌中，USP7与该疾病的发生、进展、免疫反应和化疗耐药性相关。然而，USP7调控胃癌的具体机制仍然是难以捉摸。此外，近年来研究人员设计了多种USP7抑制剂用于治疗癌症（包括胃癌），但还没有一个进入临床试验阶段。

　　在这项研究中，研究团队旨在开发新型、特异性USP7抑制剂，用于治疗胃癌。研究团队使用已鉴定的小分子抑制剂作为实验探针，探索与涉及USP7的胃癌发生和发展有关的新机制和底物。此外，该研究还希望阐明新发现的USP7抑制剂的潜在分子机制，并评估其在胃癌治疗中的潜在意义。

　　研究团队通过计算机筛选，确定了可用作中药的旋覆花中的一种半萜内酯化合物——DHPO，是一种有效的USP7抑制剂，可用于胃癌治疗。DHPO在体外表现出显著的抗肿瘤活性，抑制细胞活力和克隆形成能力，并防止肿瘤迁移和侵袭。在原位胃肿瘤小鼠模型中进行的体内研究验证了DHPO在抑制肿瘤生长和转移方面的疗效，且无显著毒性作用。

　　研究团队进一步揭示了DHPO的抗肿瘤作用机制，DHPO对USP7的抑制引发了铁死亡，表现为线粒体改变、脂质活性氧、丙二醛的积累和铁过载。进一步的研究揭示了USP7通过去泛素化调节硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD，这是一种抗氧化酶），将USP7抑制与SCD降解和铁死亡诱导联系起来。

　　总的来说，该研究确定了USP7在胃癌细胞铁死亡中的关键作用，阐明了DHPO的抑癌机制，并强调了其通过调节硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）、诱导铁死亡，进而治疗胃癌的潜力。