Autophagy：IST1可作为阿尔茨海默病药物研发的新分子靶标

　　6月28日，国际知名杂志Autophagy（最新IF：11.059）在线刊发了我校同济医学院基础医学院病理生理学系刘恭平、王建枝教授团队研究成果：MAPT/Tau accumulation represses autophagy flux by disrupting IST1-regulated ESCRT-III complex formation: a vicious cycle in Alzheimer neurodegeneration。

　　阿尔茨海默病(AD，俗称老年性痴呆)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病，目前缺乏有效的诊治手段。AD典型的脑病理学特征是tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结。过去的研究表明自噬障碍可导致细胞内tau蛋白聚集，但tau蛋白聚集对自噬的作用目前尚未见报道。王建枝、刘恭平教授团队发现细胞内tau蛋白聚集可诱导自噬体-溶酶体融合障碍——表现为自噬体聚集，并伴有自噬标志物LC3-II和P62蛋白水平升高；通过采用基因芯片等技术筛查，发现细胞内tau蛋白聚集降低IST1（参与正向调节内涵体分选复合物ESCRT形成）的mRNA水平，并在AD样细胞模型、动物模型以及AD病人脑片证实了IST1蛋白水平降低。通过在转人类tau基因的小鼠脑中上调IST1表达，发现可逆转自噬障碍、改善突触可塑性以及小鼠行为学异常，并降低tau的聚集；而在C57小鼠海马下调IST的表达，可诱导自噬障碍并伴有突触损伤和动物学习记忆能力障碍；这些结果验证了IST1在自噬中的关键作用。他们还发现，IST1蛋白水平降低可妨碍ESCRT-III复合物的形成；tau可通过上调ANP32A介导的组蛋白去乙酰化而抑制IST1的表达；从而初步阐明了IST1水平下降导致自噬障碍以及tau蛋白抑制IST1表达的分子机制。总之，该研究揭示了细胞内tau蛋白水平升高时可通过降低IST1导致自噬障碍，后者又加重tau蛋白聚集的恶性循环机制，提示IST1可作为AD药物研发的新分子靶标。

　　该研究由基础医学院博士研究生冯琼、雒彧等共同完成。冯琼(刘恭平教授2014级博士生)、雒彧（王建枝教授2010级博士生）、张翔南（浙江大学药学院教授）为该文的共同第一作者，刘恭平教授、王建枝教授为共同通讯作者，华中科技大学为第一发表单位。该课题受到国家自然科学基金面上项目、重点项目以及科技部国家重点研发计划等资助。该研究是刘恭平、王建枝教授课题组继2019年6月发表在EMBO REP （Tau accumulation triggers STAT1-dependent memory deficits by suppressing NMDA receptor expression. EMBO Rep. 2019 Jun；20(6). pii: e47202.）一文后，揭示tau蛋白聚集导致神经退行性变性机制的又一篇力作。