CART疗法里程碑：诺华CTL019获10:0全票通过

　　7月12日，诺华公司的突破性嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）Tisagenlecleucel（CTL-019）获美国 FDA 咨询专家委员会（ODAC）的一致投票（10-0）支持批准。CTL-019申请的适应症是复发或难治性儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL），在绝大多数情况下，FDA都会遵从专家咨询委员会的意见，也就是说，CTL-019将大概率成为全球首个获批上市的CRA-T疗法。这一投票标志着这类实验性治疗的关键里程碑。FDA 预计将于 10 月 3 日做出最终批准决定。宾夕法尼亚大学科学家、领导这一领域药物开发的 Carl June 医师表示，这可能会开启免疫疗法新的篇章 — “一个真正具有生命力的药物”。

　　CAR-T 细胞疗法涉及从患者血液中提取称为 T 细胞的白细胞（免疫系统的卫士），将其冷冻并送至诺华在新泽西 Morris Plains 市的庞大制造工厂。在那里，使用改造的 HIV 片段对 T 细胞进行遗传修饰，从而使 T 细胞可以找到并攻击癌细胞。修饰后的细胞重新冷冻并输回患者体内。一旦进入人体，T 细胞数量暴增。

　　医生和研究人员的兴奋显而易见。宾夕法尼亚大学肿瘤学家、领导诺华淋巴瘤研究的 Stephen Schuster 表示，“我们正在挽救三四年前我们对于让他们维持生命束手无策的患者”。诺华的淋巴瘤研究和 Kite 制药的试验表明，治疗药物可以使约三分之一患有晚期疾病的成年患者（这些患者已经用尽所有治疗选择）得到缓解。

　　在此次咨询委员会召开的前2天，FDA对外发布了审评文件。资料显示，Study B2202研究入组的88例ALL患者有63例是在美国完成的CAR-T制备和输注。在这63例患者中，52例实现应答（CR或CRi），其中40例在输注后的前3个月内实现完全缓解（观察到肿瘤消失）。52例产生应答患者的中位随访时间4.8个月，中位应答持续期数据尚未获得。29例患者在诺华提交BLA时仍维持缓解，这29例患者的随访时间均接近1年。

　　实际上，监管机构、临床医生以及行业专家对CTL-019的疗效都没有太大疑问。然而，随着热情而来的是对疗法的安全性、成本和复杂性的紧迫问题。

　　根据EvaluatePharma的一项调查，美国临床肿瘤医生，特别是儿科医生，对CAR-T疗法的最大的担忧是疗效持续时间、操作的便捷性，其次是毒性。因此，业内一致认为7月12日的外部专家咨询委员会的讨论重点将会集中在CTL-019的安全性和生产环节的质量控制。费城儿童医院的 Stephan Grupp 表示，“安全地治疗患者是推出的核心。有效性问题自会解决，但安全性需要大量关注。”Grupp 是领导早期儿科研究以及诺华全球试验的医院癌症免疫治疗计划主任。

　　CAR-T疗法是先将患者自身的T细胞分离出来，经过嵌合抗原修饰和扩增后重新输注回患者体内，以激活患者的免疫系统来杀灭肿瘤细胞，这是一个伴有巨大个体差异的操作过程，具有很高的不确定性。诺华在上周5的电话会议还表示仍在对CAR-T产品的制备过程进行优化，以降低失败率，保证满足批量生产的需求。诺华公司代表Fisk则表示详细的制备过程涉及知识产权保护，不会向公众披露。

　　CAR-T的生产制备过程

　　最常见的副作用之一是细胞因子释放综合症，可引起高热和焦虑症状，在某些情况下可能过于危险使患者需要处于重症监护中。另一主要担心是神经毒性，这可能导致暂时的意识混乱或潜在的致命脑水肿。Juno Therapeutics 公司的JACR015在五名患者因脑水肿死亡后关闭了其 CAR-T 计划，临床研究一度被FDA叫停，最终难挡失败。诺华公司官方表示，诺华在其试验中未见脑水肿。在CAR-T疗法竞赛中，诺华的风头原本并不及JUNO和Kite，但是在临床研究中先后出现5例脑水肿引起的患者死亡（见：FDA许可Juno继续进行CAR-T细胞治疗临床试验，化疗药物更换为环磷酰胺（ROCKET试验）, CAR-T疗法JCAR015失败，JUNO公司数千万美元打水漂）。Kite制药的KTE-C19也在4月底出现1例患者死亡，惊得投资人一身冷汗（见：意外！Kite制药CAR-T疗法KTE-C19出现1例患者死亡）。鉴于此，FDA对CTL-019安全性方面的关心和谨慎是非常容易理解的。