Precision公司基因编辑的同种异体CD20CART疗法获批临床

　　总部位于美国北卡罗来纳州的Precision BioSciences于2006年成立，拥有杜克大学基因编辑技术的ZL授权，于今年3月首次公开募股(IPO)募集约1.454亿美元。

　　9月16日，Precision公司宣布，美国FDA已接受基因编辑的同种异体抗CD20 CAR-T细胞疗法PBCAR20A的临床试验申请。PBCAR20A将是该公司第二款进入临床的现成(off-the-shelf)的CAR-T疗法，为Precision全资拥有，正在开发用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

　　该公司计划在2019年第四季度开始I/IIa期临床试验(NCT04030195)，初步数据预计在2020年公布。该研究将包括NHL患者，其中一个患者子集被诊断为套细胞淋巴瘤(MCL)。PBCAR20A已被授予治疗MCL的孤儿药指定。

　　CD19绝对称得上是CAR-T治疗靶点中的当家花旦，已经在复发难治性B细胞恶性血液疾病获得了极大的成功，但并不是所有患者都能从CD19 CAR-T疗法中获益。以CD20为靶点的CAR-T疗法或许能够成为替代解决方案，克服因CD19抗原丢失而产生的治疗耐药性等障碍。值得注意的是，CD20 CAR-T疗法在我国开展临床研究的数量处于国际领先。

　　Precision的首席开发官David Thomson说：“在临床前疾病模型中，PBCAR20A显示出对CD20+肿瘤细胞的体内清除和降低肿瘤总体体积的有效性。此外，在严格的临床前模型中，我们没有观察到移植物抗宿主病的任何证据。”

　　独特的ARCUS编辑技术

　　Precision的通用CAR-T来源于健康捐赠者，并基于专有的ARCUS基因编辑平台进行编辑和改造，旨在克服传统自体CAR-T疗法的制造限制，针对更广泛的恶性肿瘤，并增加可能获益的患者数量。

　　该公司的联合创始人兼首席执行官Matt Kane说：“FDA批准我们的抗CD20现成CAR-T候选疗法开始临床试验，这对于Precision来说是一个重要的里程碑。紧随今年早些时候开始的抗CD19同种异体CAR-T候选疗法PBCAR0191的首次临床试验，今天的公告展示了我们利用ARCUS基因组编辑平台的独特能力、CAR-T开发方法和内部开发的高度差异化制造流程，将多个候选产品并行推进临床的能力”。

　　目前，各大公司正在测试ZFN、TALEN、CRISPR、meganucleases、megaTALs等基因编辑技术用于优化通用CAR-T的潜力。纵观全球，临床进展最快的通用CAR-T产品掌握在法国Cellectis公司手上，其开发了基于TALEN技术开发的同种异体CAR-T技术平台。

　　Precision表示，新型ARCUS基因编辑平台可能更具特异性，并且具有较少的脱靶副作用。作为下一代基因组编辑平台，ARCUS的核心是ARCUS核酸酶——一种类似于归巢核酸内切酶的全合成酶，被改进用于基因编辑治疗。

　　根据Precision公司官网，归巢核酸内切酶具有不同寻常的能力，能够精确识别长DNA序列(12-40个碱基对)，这些序列通常很少见，只能在复杂的基因组中出现一次。这些非破坏性酶触发基因转换事件，以非常精确的方式修饰基因组，最常见的是通过插入新的DNA序列。由于归巢内切核酸酶能够在复杂基因组中靶向单个DNA断裂，并实现基因修饰而避免随机脱靶，使其成为治疗级基因组编辑技术的理想起始材料。

　　ARCUS核酸酶很小，可以定制以识别任何靶基因内的DNA序列。ARCUS核酸酶是利用一套专有的计算机模拟和实验室技术产生的，以确保最大的基因编辑效率和最小的脱靶活性。而且，ARCUS核酸酶可以基于相关模式生物中的切割活性分析进行优化，以控制效力和特异性。

　　在通用CAR-T中，Precision使用ARCUS去除T细胞受体(TCR)以预防移植物抗宿主病，从而避免了传统组织捐赠过程中需要的供体-患者匹配；另外，ARCUS技术可将CAR基因靶向插入到T细胞基因组中的单个特定位置，以实现可控的、一致的表达。

　　ARCUS基因编辑技术拥有广泛应用前景，引起了一些制药巨头的关注。2018年9月，Precision获吉利德押注4.45亿美元里程碑款项，双方开展战略合作旨在利用ARCUS基因编辑平台开发体内消除乙型肝炎病毒(HBV)的创新疗法。

　　其实，不仅仅是吉利德，ARCUS技术早已引起其他大型制药公司及机构的关注。

　　2018年9月，Precision与英国制药巨头Shire合作开发肿瘤免疫疗法，Shire拥有从合作伙伴获取后期临床开发和商业化产品的独家选择权。紧接着，Precision宣布与宾夕法尼亚大学Perelman医学院合作研究和开发新型体内基因疗法。新的合作将包括3个基因敲除计划和最多3个基因敲入/基因修复计划。

　　Precision与法国药企施维雅(Servier)的联盟可以追溯到2016年，涵盖PBCAR0191和另外五个CAR-T疗法的开发。

　　现货CAR-T减轻制造负担

　　早于PBCAR20A，Precision公司第一款进入临床的现成CAR-T疗法是PBCAR0191，其靶向CD19，目前正在评估用于患有复发或难治性(R/R) NHL或R/R B细胞前体细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的成年患者。该公司于今年4月开始在PBCAR0191的I/IIa期临床试验中给药，预计此次试验的临时数据将于2020年第一季度前的一次科学会议上公布。

　　Precision全权负责PBCAR0191的早期研发、制造和第一阶段临床试验的执行，施维雅(Servier)则拥有后期开发和商业化的权利。

　　Precision正在推进一系列细胞表型优化的同种异体CAR-T疗法，充分利用了规模化的专有制造工艺。该平台的设计旨在使尽可能多的患者可以受益于CAR-T。

　　Precision公司选取健康供体来源的优质T细胞作为起始材料，利用其独特的ARCUS基因组编辑技术，通过一步工程过程对细胞进行修饰，将制造时间缩短至10天。这意味着，Precision的候选产品可以提前制造，大批量生产，然后冷冻保存，以便运输、储存和现成使用。

　　该公司的专有制造工艺在整个生产过程和最终产品中始终保持较高比例的原始和中央记忆CAR-T细胞，优化其CAR-T候选疗法以用于免疫细胞在体内的扩增。

　　今年7月，Precision公司的先进治疗学制造中心(MCAT)开业，这是目前美国第一家致力于基因组编辑、现成的CAR-T细胞治疗产品的符合良好制造工艺(cGMP)的内部制造工厂。同时，这也是该公司2019年在北卡罗莱纳州癌症免疫治疗平台和设施扩建的较大投资的一部分。

　　填补重要空白

　　PBCAR20A如果获得批准，将填补目前癌症治疗的重要空白。

　　在美国，B细胞恶性肿瘤占所有NHL病例的85%，而CLL和SLL占白血病的25%到30%。虽然一线治疗为半数以上的新诊断的NHL患者提供了好处，但至少有三分之一的受益患者将变得难治性，只获得部分缓解或缓解后复发。此外，自体CAR-T细胞治疗CLL患者的成功有限，这通常归因于与这种恶性肿瘤相关的T细胞衰竭。通过健康供体来源的同种异体CAR-T细胞治疗，有可能克服目前CLL治疗中的挑战，增加NHL患者的护理机会。

　　另一方面，同种异体CAR-T疗法(如PBCAR20A)有望克服治疗抗性，并为同时靶向CD19和CD20的联合治疗方案提供了可能性，这可能有助于克服一些患者的耐药机制。

　　Precision的首席开发官David Thomson说：“我们希望PBCAR20A将为仍然非常需要新的治疗方案NHL或CLL/SLL的患者提供一种新的同种异体CAR试验治疗方案，该方案具有可靠、现成和优化的细胞活性的优点。”