Cancer：如何实现“精准”免疫疗法？

　　肿瘤个性化治疗意为靶向某位患者肿瘤特定的基因特征，而肿瘤免疫治疗指的是激活患者的免疫系统来控制肿瘤。将这两种表面上看起来不同思路的治疗策略加以融合，便发展出一种新的治疗理念，即个性化肿瘤免疫治疗。深入了解患者肿瘤基因突变中能够影响抗肿瘤免疫的部分，能够预判患者的免疫治疗疗效，或指导免疫治疗药物的使用，使其效果达到最佳。

　　近年来，肿瘤免疫治疗的疗效令人欣喜。最近在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌中获得的成功表明，在多种类型实体肿瘤中开展免疫治疗临床试验也十分必要。但是随着这个领域不断发展，如何在特定患者身上达到最优治疗效果，成为一个关键问题。

　　一．当前主要的免疫治疗策略

　　1.免疫检查点抑制剂

　　当前已观察到显著临床疗效的是细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）和程序性细胞死亡（PD-1）的单克隆抗体。免疫检查点能够防止宿主的自身免疫反应，控制对抗某种抗原的过多的免疫反应。因此免疫检查点抑制剂能够帮助激活细胞介导的免疫应答，促进对肿瘤的清除。FDA在2011年批准了anti-CTLA-4药物伊匹单抗治疗转移性黑色素瘤，标志着免疫检查点抑制剂已被接受用于晚期肿瘤的治疗。之后，FDA又在2014年批准了anti-PD-1药物帕母单抗和纳武单抗。2015年，纳武单抗的适应症增加扩展至非小细胞肺癌和肾细胞癌。

　　PD-1受体的配体PD-L1和PD-L2也是重要的靶点。除此之外，还有另外一些免疫检查点也在研究中。其中包括TIM3和LAG3，二者通常会与PD-1共表达，均会限制细胞毒性T细胞（CTL）的功能。

　　2. 癌症疫苗

　　预防性疫苗，如重组HPV疫苗能够显著降低宫颈癌和口咽部的头颈部鳞状细胞癌的发病率，而乙肝疫苗能够预防肝炎相关肝细胞癌的发生。而治疗性疫苗主要是按照肿瘤特异或肿瘤相关抗原进行设计，激发免疫应答，产生免疫记忆细胞。

　　3. 过继性细胞免疫治疗

　　过继性细胞免疫治疗（ACT）也是一种很有希望的肿瘤免疫治疗策略。首先从切除的肿瘤样本中得到自体的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），然后给予IL2刺激，检测能在体外抑制患者肿瘤的TIL亚群，将这些细胞扩增至1011个细胞，然后回输至患者体内，使其在体内对抗残存的肿瘤细胞。

　　二．患者个体对免疫治疗效果的影响

　　1. 免疫检查点抑制剂的疗效在不同患者和不同类型肿瘤中的差异较大。这可能与以下几个方面的个体差异有关。

　　1)PD-L1的水平与anti-PD-1单抗疗效有显著关联。Topalian等研究人员发现，给予患者anti-PD-1单抗治疗，PD-L1阳性的患者中有36%达到客观缓解，而PD-L1阴性患者对治疗不敏感。

　　2)肿瘤细胞中的非同义突变使得肿瘤细胞会产生新的抗原供免疫系统识别。总体突变较多的肿瘤对应的CD8+ T细胞的细胞杀伤活性更高。最近的研究显示，如果患者肿瘤突变较多，那么接受免疫检查点抑制剂治疗后的持续临床疗效（DCB）更佳，无进展生存期（PFS）更长。其实，能够产生特定的免疫原性的新抗原多肽，可能才是提高免疫检查点抑制剂疗效的根本因素，而并非非同义突变的绝对数目。

　　3)颠换突变水平高（吸烟影响）的患者对anti-PD-1治疗的敏感性显著高于颠换突变水平低的患者。虽然患者自己报告的吸烟史与持续临床疗效（DCB）和无进展生存期（PFS）无明显关联，但是吸烟诱导的肿瘤发生的分子特征才更为可靠，与anti-PD-1疗效有着显著关联。

　　4)肿瘤细胞的许多抗原与环境微生物的多肽十分类似。Snyder等研究人员发现，对anti-CTLA-4治疗敏感的患者体内（通过环境微生物）已经存在与肿瘤细胞抗原相似的多肽，因此免疫系统已经做好准备对这些与微生物多肽相似的抗原进行识别，对肿瘤的清除作用也就更为有效。

　　5)DNA错配修复（MMR）是维持细胞DNA复制正确性的一个重要机制。DNA聚合酶或MMR基因的突变均会导致DNA微卫星不稳定性（MSI）。如果存在MSI，肿瘤细胞的突变则较多，患者对免疫治疗则更为敏感。Le等研究人员发现，MMR缺陷的结肠癌患者接受帕母单抗治疗的效果显著优于MMR功能正常的患者。

　　2. 肿瘤疫苗方面，可以通过二代测序技术确定患者某种特定癌/睾丸抗原（或其它免疫原性表位）的表达水平，然后设计针对某位患者特定的癌症疫苗进行治疗。

　　3. 过继性细胞免疫治疗方面，可以通过对患者肿瘤外显子进行测序，确定特定的新抗原。然后获得患者循环系统中的自体T细胞，然后设计表达能够对抗特定新抗原的嵌合受体CAR或T细胞受体TCR。这样能够获得针对患者个体的高度特异的T细胞群。

　　三．个性化免疫治疗面临的挑战

　　1.过去，外显子测序的高昂费用使得基于个性化基因组的免疫治疗的大规模应用几乎不可能。随着高通量测序的费用持续减少，个体患者肿瘤测序的可行性得以提升。

　　2. 即便针对特定患者设计个体化的免疫治疗策略，还是很难达到一致的良好疗效。

　　3. 宿主共生的微生物对于抗肿瘤免疫治疗的疗效有很大影响，这方面尚需进一步阐明。

　　结论

　　免疫治疗的重大突破有目共睹。但是，仅有较少患者能够从免疫治疗中受益是不争的事实，且免疫治疗也有较大不良反应。因此，这一领域的研究人员需要从个性化治疗的角度出发，一方面通过个性化研究能够预判和选择那些可能会从免疫治疗中受益最大的患者，一方面能够设计个性化治疗方案以优化免疫治疗疗效和减少不良反应。个性化免疫治疗将是免疫治疗未来的研究重点和应用趋势。

　　近年来，肿瘤免疫治疗的疗效令人欣喜。最近在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌中获得的成功表明，在多种类型实体肿瘤中开展免疫治疗临床试验也十分必要。但是随着这个领域不断发展，如何在特定患者身上达到最优治疗效果，成为一个关键问题。