Cell发布表观遗传重要成果

　　为了将两米长的DNA分子装入到只有几千分之一毫米大小的细胞核中，DNA长片段必须强力地紧密压缩。表观遗传学标记维持着这些称作异染色体的部分。来自马克思普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的科学家们现在进一步发现了异染色质形成必需的两种机制。相关论文发布在近期的《细胞》(Cell)杂志上。

　　由Thomas Jenuwein领导的研究小组揭示了两种新酶Prdm3和Prdm16将甲基团添加到了DNA的一种特异包装蛋白上。这些表观遗传学标记确保了异染色质维持完整。此外，在进一步的研究中他们确定了结合在异染色质中，抑制非编码RNA输出信号的转录因子。与称作常染色质不太紧密压缩的区域转录因子积聚在特异的位点相反，异染色质中转录因子的结合位点更多的是随机分布。

　　染色质是由DNA分子和包括组蛋白的大量蛋白质组成。与包含大多数基因的易于接近的常染色质相反，紧密压缩的异染色质大多数是由能够形成非编码RNA分子的重复序列组成。

　　异染色质部分被发现存在于着丝粒和染色体的末端(端粒)。组蛋白的化学修饰可以改变染色质的紧密压缩程度。例如甲基转移酶将甲基团添加到蛋白质的不同位点。这些表观遗传学改变调控了异染色质的形成和维持。

　　Thomas Jenuwein部门的博士生Inês Pinheiro现在发现Prdm3和Prdm16发挥了甲基转移酶的功能，将一个甲基团添加到了组蛋白H3的赖氨酸9 (H3K9)位点。直到现在，科学家们都以为两种蛋白只是转录因子，调控各种基因的活性。研究人员在实验中关闭了两种酶证实了Prdm3和Prdm16的重要性。异染色质破坏，异染色质区域可以被读取。“我们的实验证实Prdm3和Prdm16将一个甲基团附着在H3K9位点。这种单甲基化 H3(H3K9me1)随后被运送到细胞核，插入到染色质中。直到这时异染色质仍然维持完整，”马克思普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所主任 Thomas Jenuwein说。其他的甲基转移酶例如Suv39h可以添加另外的两个甲基团(H3K9me3)到单甲基化组蛋白上，由此进一步提高异染色质的稳定性。

　　此外，研究人员还发现没有Prdm3和Prdm16，细胞核纤层受到损坏。在内层核膜上异染色质必须与这层纤层蛋白相关联。“细胞显然需要H3K9 甲基化以及借助Prdm3和Prdm16的未知染色质或纤层蛋白来维持异染色质的稳定。和其他的甲基转移酶一样，我们假定两种酶都能够甲基化组蛋白之外的其他分子。但我们还不知道纤层的破坏是否是由异染色质丧失或一种纤层蛋白甲基化缺失所引起，”Jenuwein说。

　　然而，并不仅组蛋白甲基化是维持异染色质区域的必要条件。在进一步的研究中，博士生Aydan Karslioglu和Valentina Perrera检测了转录因子的作用――在异染色质情况中非编码RNA分子的抑制。研究显示两种转录因子Pax3和 Pax9是完整异染色质的必要条件。只有当两个转录因子和它们的结合位点存在于重复DNA中时，异染色质维持不变。研究人员认为其他的转录因子也可能结合了异染色质的重复序列。

　　转录因子由此在常染色质以及异染色质中控制了基因活性。尽管这样，两者之间仍有差异。在异染色质中，结合位点在DNA链上比较随机地分布，而常染色质集中在基因调控的重要位置。

　　对于研究人员而言，异染色质和常染色质之间的重要的差别在于基因活性的控制和RNA的形成。“在异染色质，转录因子的结合位点分布更随机，因此它们不能增强彼此的效应。因此在这些位点DNA不能以这样一种精确和协调的方式被读取。在末端主要关闭异染色质的抑制性影响占支配地位，”Jenuwein 说。与之相反，对于常染色质，转录因子以彼此增强功能的方式结合到DNA上。这使得可以对基因活性进行精确控制。