Cell：抗高血压药物氨氯地平可治疗先兆子痫

　　在全世界，每20名女性中就有一人在怀孕期间患有先兆子痫（preeclampsia）。它会导致血压升高和肾脏停止运作。先兆子痫是怀孕期间最常见的死亡原因之一---无论是母亲还是未出生的孩子。当前还没有治疗这种疾病的方法。医生采取的阻止子痫（eclampsia）---一种危及生命的癫痫发作---的唯一方法是提早分娩。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.050。

　　在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究人员揭示了在先兆子痫中，导致血管增厚和失去弹性的信号通路。他们开发出的一种治疗方法能够治疗患有先兆子痫的孕妇。相关研究结果发表在2019年1月10日的Cell期刊上，论文标题为“Beta-Arrestin1 Prevents Preeclampsia by Downregulation of Mechanosensitive AT1-B2 Receptor Heteromers”。论文通讯作者为苏黎世联邦理工学院分子药理学教授Ursula Quitterer博士。

　　血管失去弹性

　　这项研究着重关注聚集在一起的两种G蛋白偶联受体（血管紧张素II AT1和血管舒缓激肽B2），即AT1-B2异源二聚体。它们不仅对激素冲动作出反应，而且还对机械刺激作出反应，从而触发信号级联反应在血管细胞内部发生，并从根本上改变这些细胞的外形和行为。健康的血管在需要时会收缩，但是在先兆子痫期间，血管细胞发生肿胀，血管失去弹性。

　　Quitterer及其同事们指出这是由于在怀孕的最后三个月期间腹部遭受很大的压力，这导致AT1-B2异源二聚体过度刺激。他们对小鼠进行基因改造，使得这两种负责感知血管细胞中的机械刺激的G蛋白偶联受体在它们体内聚集。在怀孕（小鼠的妊娠期为20天）18天之后，这些小鼠出现了与先兆子痫女性患者相同的症状：血压增加和尿液中的蛋白水平升高。

　　延迟先兆子痫发作

　　这些研究人员能够通过降低AT1-B2异源二聚体来延迟先兆子痫发作。他们用氨氯地平（amlodipine）来治疗这些小鼠。氨氯地平是一种旧的抗高血压药物，可阻断钙离子通道，因而破坏由AT1-B2异源二聚体触发的信号级联反应。这种治疗确保血管细胞不发生肿胀并且确保血管壁保持弹性。

　　Quitterer和她的同事们不仅在他们的转基因小鼠中发现了AT1-B2异源二聚体，而且还在患有先兆子痫的女性的胎盘组织样本中发现了这种异源二聚体。为了测试AT1-B2异源二聚体是否也在人类中起着至关重要的作用，他们用氨氯地平治疗了4名患有初期先兆子痫的孕妇，同时用硝苯地平（nifedipine）治疗了另外4名孕妇。硝苯地平在化学结构上与氨氯地平相类似，而且也是一种钙离子通道阻滞剂。

　　结果具有临床意义

　　尽管这两种药物都可降低血压，但是氨氯地平可显著延长妊娠期。与接受硝苯地平治疗的孕妇相比，接受氨氯地平治疗的孕妇的分娩期平均延长了4天。对于Quitterer来说，这些结果具有临床意义，这是因为“胎儿在母体子宫内发育的每一天在早产方面都很重要”。

　　20年来，Quitterer一直在研究AT1-B2异源二聚体。她说道，“在开始时，没有人愿意相信AT1-B2异源二聚体的存在。”她的最新发现最终证实了它们的存在。基于此，这些研究人员在这篇论文的结论部分写道，如今“主要的临床试验能够研究氨氯地平与阿司匹林联合使用是否能够延缓高危妊娠中的先兆子痫发作”。

　　参考资料：

　　Ursula Quitterer et al. Beta-Arrestin1 Prevents Preeclampsia by Downregulation of Mechanosensitive AT1-B2 Receptor Heteromers, Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.050.