Cell：挑战常规！延缓代谢可阻止有害的基因突变

　　在一项新的研究中，来自美国西北大学的研究人员发现将突变果蝇的代谢率降低50%，它们携带的很多突变的预期有害影响就从未表现出来。在通过实验测试这些果蝇的许多不同基因突变后，他们每次都发现了相同的结果。相关研究结果于2019年7月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Repressive Gene Regulation Synchronizes Development with Cellular Metabolism”。

　　论文共同通讯作者、在西北大学领导实验研究的Richard Carthew说道，“当这些突变果蝇以正常的代谢率发育时，发育问题就出现。当我们降低它们的代谢率时，发育问题就会消失。它们发育得更慢，生长得更慢，但是它们是正常的动物。”

　　论文共同通讯作者、在西北大学领导计算研究的Luís Amaral补充道，“这推翻了我们所知道的关于发育的一切模式。我们总是认为如果‘破坏’了一些基因，那么这就会产生严重的发育后果。事实证实对于某些基因来说，这是不正确的---只要你也延缓了生长中的有机体的代谢。”

　　这项研究可能解释了许多因素，比如为何工厂养殖的鸡因过度生长而产生更多的发育问题，或者为何热量限制与长寿有关。

　　这些研究人员发现具有较低代谢率的果蝇能够在不存在任何microRNA的情形下生存，这在以前被认为是不可能的。这也许是这项研究最令人吃惊的发现。microRNA存在于所有植物和动物物种中，在调节基因表达中起着关键作用。简而言之，microRNA控制着发育、生理和行为。

　　Carthew说道，“我们从20年的研究中了解到microRNA对生命至关重要。如果你没有任何microRNA，你就会死亡。就这么简单。在我们的研究中，我们减缓了不产生任何microRNA的果蝇的代谢。它们存活下来，它们生长，而且它们变成了正常的成年果蝇。”

　　他补充道，“我们的研究结果表明这整个基因调控物家族并不是必需的。你所需要做的就是将代谢减慢大约50％。”

　　诺贝尔奖获得者Thomas Hunt Morgan在1915年首次注意到饮食和基因突变之间的关联性。当他在有限数量的粗劣食物上饲养突变果蝇时，Morgan注意到一些突变的影响从未表现出来。Carthew说道，“他认为这很有趣，但他没有给出任何解释。”

　　Carthew和Amaral如今认为答案在于反馈控制。反馈控制在生物学、工程学、经济学和许多其他领域中是比较常见的，它能够让复杂系统调整性能来满足期望的反应。在数年内开展数百次实验之后，这两名研究人员认为更慢的代谢让这些果蝇的系统有时间校正错误。这颠覆了人们所知道的关于发育的一切范式。

　　Amaral说道，“当你研究在细胞内相互作用的所有不同蛋白和基因时，你可能会被所有这些组分和它们之间的相互作用折腾得不知所措。如果你快速地生长并出现问题，那么这可能是灾难性的。你需要这些复杂的网络，这是因为它们增加冗余来防止灾难发生。”

　　他说，“但是，如果你缓慢地生长，那么你可能并不需要这么复杂的系统。你有更多时间来调整错误，并对发生的变化作出反应。”

　　换言之，如果你给系统更多的时间，那么它最终会到达它需要到达的地方。Carthew说，这一发现最终可能也适用于癌症。

　　他说道，“肿瘤具有极高的代谢活性。肿瘤摄入了大量的能量，这就是为何癌症患者经常精疲力竭的原因。我们可能会考虑如何靶向癌细胞代谢的方法。通过延缓癌细胞的代谢率，我们可能能够阻止肿瘤细胞中的致癌突变表现出它们的癌症表型。”