Cell：肿瘤干扰素信号调节免疫检查点抑制剂抵抗性

　　一项新的临床前研究提示着一种现存的被称作JAK抑制剂的药物可能有助对所谓的检查点抑制剂免疫治疗药物不作出反应的病人克服这种耐药性。重要地，这些结果证实利用JAK抑制剂关闭在肿瘤对免疫治疗药物产生耐药性中起着至关重要作用的干扰素途径可能改善检查点抑制剂药物的疗效，甚至绕过对这些药物组合使用的需要，其中这种组合使用经常伴随着严重的副作用。相关研究结果发表在2016年12月1日那期Cell期刊上，论文标题为“Tumor Interferon Signaling Regulates a Multigenic Resistance Program to Immune Checkpoint Blockade”。

　　如今的检查点抑制剂药物靶向PD1和CTLA-4等受体，其中这些受体作为T细胞表面上的一种“关闭开关”阻止它攻击其他的细胞。利用一种或多种这样的药物抑制这些途径释放这些“车闸”，这样免疫系统才能够抵抗肿瘤。然而，一半以上依赖这些药物的病人发生病情复发，或者说，他们的癌症发生恶化。

　　论文通信作者、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院放射肿瘤学助理教授Andy J. Minn博士说，“这种提出的方法有它的优雅之处---不是试图找出肿瘤能够使用的所有抑制性途径，而是发现一种调节很多这样的抑制性信号和削弱这些信号的关键性途径。干扰素信号好比是网络中的一个关键节点。让它失去功能，那么这个网络的大部分会发生崩溃。”

　　利用乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠作为研究对象，Minn、作为论文第一作者的宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞与分子生物学研究生小组研究生Joseph L. Benci和他们的同事们发现在肿瘤细胞中延长干扰素信号会通过多种抑制性途径增加对检查点抑制剂的抵抗性，而且阻断这种反应会导致改善的存活和强效的肿瘤反应。

　　已有研究证实组合使用易普利姆玛（ipilimumab）和派姆单抗（pembrolizumab）等检查点抑制剂，以及加入放疗，会在病人体内引发大有希望的肿瘤反应。但是因为存在其他的未被识别的“车闸”，很多病人仍然不会对这些抑制剂作出反应。

　　研究人员在乳腺癌和黑色素瘤模式小鼠体内利用多种实验室技术（包括基因编辑工具CRISPR）构建这种未知的抵抗性模型，并且发现在使用或不使用放疗的情形下，利用JAK抑制剂ruxolitinib和针对PD1和/或CTLA4的检查点抑制剂进行治疗会有效地让这些在正常情形下抵抗治疗的小鼠实现完全缓解和长期存活。

　　抑制这种干扰素途径可能也能够绕过对多种检查点抑制剂的需求：一种检查点抑制剂（抗CTLA4抗体）和JAK抑制剂ruxolitinib导致乳腺癌模式小鼠恢复100%的病情缓解和存活。

　　作为被美国FDA批准用来治疗骨髓纤维化和牛皮癣的药物，JAK抑制剂靶向得到很好研究的通常被认为是免疫刺激性的干扰素途径。然而，在这项新的研究中，研究人员发现在一段时间之后，干扰素信号在表观遗传上改变对肿瘤中的分子信号作出反应的方式，从免疫刺激性切换为免疫抑制性，类似于在慢性病毒感染中发生的情形。因此，阻断它会关闭小鼠体内的肿瘤耐药性。

　　Minn说，“令我们吃惊的是，阻断干扰素驱动的耐药性不仅拮抗阻止组合疗法在小鼠体内发挥疗效的多种抑制性途径，而且它也可能提供一种对设计复杂的组合检查点阻断疗法以便解决众所周知的耐药性问题提出挑战的一般策略。”

　　考虑到组合疗法带来的严重性有时是威胁生命的不良反应（包括结肠炎和致命性心肌炎等自身免疫并发症），降低用于治疗的检查点抑制剂数量有它的优势。

　　Minn说，“鉴于干扰素信号途径在药物学上是可靶向的，我们可能能够模拟我们利用已用于其他目的的JAK抑制剂在小鼠体内所做的事情。”

　　研究人员基于他们的发现在未来的几个月内期望开始在肺癌病人体内启动一项新的临床试验。他们也鉴定出两种潜在的生物标志物MX1和IFIT1。这两种生物标志物可能有助在病人体内鉴定出受到这种干扰素抑制影响的肿瘤。