CellMetabolism：饿肚子不用怕，SAMe保护你

　　禁食可以促进机体健康、延缓衰老、防止肥胖，对人体有益；同时禁食可以触发如肝脏、大脑和脂肪组织等主要器官系统的适应性代谢反应，这是由激素、生长因子和细胞因子的复杂网络控制的。在大多数哺乳动物肝脏中，12-24小时的禁食会促使机体将肝脏储存的糖原、脂肪衍生的酮体和游离脂肪酸作为生命活动的主要能量来源。这种肝脏代谢的适应非常复杂，受到严格的调控，包括葡萄糖、脂质和蛋白质代谢的变化。

　　目前有研究认为，蛋氨酸（Met）途径中的酶可能在禁食期间被调节以维持蛋氨酸的水平（小编注：蛋氨酸是构成人体的必需氨基酸之一，又名甲硫氨酸，能够参与蛋白质的合成。在绝大多数生物体内，蛋白质合成并不是从RNA分子任意碱基起始的，而是从一个起始密码子开始，起始密码子AUG在真核系统中编码甲硫氨酸，在原核系统中编码甲酰甲硫氨酸，缺乏甲硫氨酸将阻滞基因表达和蛋白质的合成。并且蛋氨酸主要在机体内参与转甲基化反应，转硫反应和多胺合成。在转甲基化反应中，SAM的甲基被转移到多种受体底物，包括DNA，磷脂和蛋白质，因此会影响从基因表达到膜流动性的广泛过程。在转硫过程中，SAM的硫原子通过一系列酶促步骤转化为半胱氨酸，半胱氨酸是牛磺酸和谷胱甘肽的前体，谷胱甘肽是一种主要的细胞抗氧化剂。蛋氨酸参与合成的多胺是正常细胞生长所必需的。因此在生物体中维持蛋氨酸的水平对于生物体有着重要的意义。）蛋氨酸在肝脏中通过蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）同工酶I和III代谢合成S-腺苷蛋氨酸（SAMe）。蛋氨酸腺苷转移同工酶主要有三种：MATI、MATII、MATIII。MATI和III的催化亚基主要由在肝脏中表达的MAT1A基因编码，而MATII的催化亚基由MAT2A基因编码。在肝脏中，SAMe有助于多胺的生物合成，参与谷胱甘肽（GSH）的合成以及转甲基化反应。特别是在由磷脂酰乙醇胺-N-甲基转移酶（PEMT）（小编注：磷脂酰乙醇胺-N-甲基转移酶是一种重要的酶类，其主要作用是将磷脂乙醇胺(PE)转化为脂乙醇胺甲基化产物(MPE)，从而调节细胞膜的组成和功能）催化的反应中，SAMe还可以作为甲基供体将磷脂酰乙醇胺(PE)转化为磷脂酰胆碱（PC）。

　　目前，已有研究表明Met循环在维持脂质稳态中的重要作用。蛋氨酸限制饮食(MRD)的啮齿动物表现出肝脏Met和SAMe水平降低，寿命延长，体重增加减缓慢，胰岛素敏感性增加，并且不会发生肝脏脂肪变性。MRD还可以预防小鼠高脂饮食诱导的肥胖、2型糖尿病和肝脂肪变性。在人类中，血浆SAMe水平随着体重指数的增加而增加，而在体重增加较多的人群中，也发现SAMe(但不包括Met)与躯干肥胖和脂肪量相关。另一方面，在禁食期间，肝脏SAMe水平下降，而Met水平保持不变，这表明饥饿状态下肝脏SAMe的利用增强。综上所述，这些结果表明SAMe水平变化（而非Met）可以调节进食/禁食状态下的脂质稳态。然而，基本代谢物SAMe在机体对禁食的代谢反应中变化的功能重要性在很大程度上仍未被探索。

　　近期发表在Cell Metabolism杂志上的一篇文章“Hepatic levels of S-adenosylmethionine regulate the adaptive response to fasting”揭示了禁食期间肝脏SAMe水平的下降可以通过微调肝脏中线粒体相关膜(MAMs)（小编注：线粒体相关ER膜 (MAMs) 是内质网膜的一个功能子域，它与线粒体外膜相连，对细胞稳态至关重要）的相互作用、β氧化和ATP合成而作为营养代谢传感器。值得注意的是，研究人员观察到肝脏SAMe水平的降低诱导成纤维细胞生长因子21 (FGF21)启动子的低甲基化，增强其合成和分泌，促进腹股沟白色和棕色脂肪组织(ingWAT和BAT)的脂质分解代谢，增加能量消耗(EE)。科研人员通过代谢组学分析表明，在禁食期间，Met循环流向SAMe和PC合成。虽然SAMe的整体水平下降，但禁食期间MAMs中MAT1A蛋白的表达增加，这促进了SAMe生成。这些数据表明，在MAMs中，这种局部合成SAMe在维持禁食期间PEMT活性和PC/PE比率中具有重要作用，这限制了线粒体β氧化和ATP产生的速度，最终防止内质网应激(ERS)和肝损伤。总之，该研究团队的工作揭示了肝脏SAMe在对禁食的适应性代谢反应中的关键作用。

　　敲黑板啦！

　　1.营养限制可以提高肝脏中SAMe的产量，并增加SAMe的利用；

　　2.在禁食期间的肝脏中，SAMe通过维持PEMT活性，来抑制内质网-线粒体的接触及线粒体β氧化和ATP的产生；

　　3.肝脏SAMe水平降低，增加FGF21循环水平并促进脂质分解代谢，增加能量消耗；

　　4.肝脏SAMe水平降低，增加线粒体与内质网的相互作用；

　　5.MAT1A定位于MAMs调节局部SAMe合成，限制线粒体β氧化和ATP产生，从而减轻ERS和肝损伤。

　　 研究结果

　　营养应激增加肝脏中SAMe的利用

　　先前有报道称禁食16小时后肝脏中SAMe的水平下降，因此研究人员对禁食后肝脏Met、SAMe和S-腺苷-L-高半胱氨酸(SAH)（小编注：SAH是一种氨基酸衍生物，在大多数生物体中的一些代谢途径中有着重要作用，是合成半胱氨酸和腺苷的代谢中间物，由S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）脱甲基形成）水平进行了详细的时间过程研究，发现肝脏SAMe水平早在禁食后6小时就显著下降。但SAMe水平的下降是可逆的，因为在禁食24小时后，2小时的再喂养足以部分恢复SAMe水平。另一方面，甲基从SAMe转移后形成的副产物SAH的水平增加，导致SAMe/SAH比率降低(图1A)。值得注意的是，当小鼠在5天内保持60%的热量限制(CR)时发现类似的结果，包括肝脏SAMe水平和SAMe/SAH比率显着降低(图1B)。由于肝脏SAMe主要由MAT1A合成，研究人员在禁食后分析了Mat1a mRNA和MAT1A蛋白水平，并发现Mat1a mRNA和MAT1A蛋白的表达从12小时到24小时逐渐增加，并在36小时持续升高(图1C、D)。同样，Mat1a mRNA和MAT1A蛋白水平在5天的60% CR期间（图1E）、2个月40%CR或隔日禁食期间（ADF）也显著增加(辅图1A、B)。

　　糖皮质激素，如曲安奈德酮（triamcinolone）和地塞米松（dexamethasone），先前已被证明可诱导Mat1a mRNA的表达。因此，研究人员研究了胰高血糖素是否也可以调节Mat1a mRNA水平（小编注：糖皮质激素和胰高血糖素均可升高血糖，在体内具有协同作用。可升高血糖的激素有（1）胰高血糖素：由胰岛细胞分泌，促进肝糖原分解和减少葡萄糖的利用；（2）肾上腺素：由肾上腺髓质分泌，促进肝糖原的分解和肌糖原的醇解；（3）糖皮质激素：由肾上腺分泌的一组类固醇激素，通过抑制肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖，促进肝脏中的异生来提高血糖；（4）生长激素：由垂体后叶分泌，对抗胰岛素；（5）甲状腺激素：促进小肠黏膜对葡萄糖的吸收，同时促进糖原分解及糖异生作用，从而升高血糖。），并发现在胰高血糖素处理12和16小时后，原代肝细胞中Mat1a mRNA和蛋白水平分别上调(图1F)。用胰高血糖素治疗过夜禁食野生型(WT)小鼠仅30分钟就导致体内肝脏Mat1a mRNA水平轻微升高，而在缺乏胰高血糖素受体的小鼠(Gcgr-KO小鼠)中，这种作用被消除(图1G)。这表明空腹期间Mat1a mRNA的上调可由胰高血糖素控制。总之，以上研究结果表明，营养限制诱导了负责SAMe合成的酶上调，同时导致肝脏SAMe水平的降低和其副产物SAH水平的提高。这表明，营养限制可以提高肝脏中SAMe的产量，并随之增加SAMe的利用。

　　图1 营养应激导致肝脏SAMe利用增加

　　辅图1 禁食诱导上调MAT1A的表达，增加能量消耗并增加葡萄糖和丙酮酸耐量、改善胰岛素耐敏感性