CellRes聚焦坏死性凋亡因子

　　来自厦门大学的研究人员在新研究中利用基因敲除小鼠证实，一种叫做Mlkl的蛋白在细胞坏死性凋亡(necroptosis)中发挥了至关重要的作用。这一研究发现在线发表在7月9日的《Cell Research》杂志上。

　　文章的通讯作者是厦门大学生科院韩家淮教授，韩家淮教授的研究重点是在先天性免疫系统中细胞内信号的传导。研究方向包括：1.炎症反应及免疫性疾病的分子机制;2.应激(如辐射、许多化学致癌物、病原体感染、炎症因子与基因突变等)反应与癌症发生以及其它疾病的关系。

　　在细胞的生命周期中，死亡是一个不可避免而又极其重要的环节。细胞死亡不仅是所有细胞的最终命运，而且它如同细胞分裂、增殖一样，在整个机体的生长、发育中也具有不可替代的模式。过去，人们一直将细胞死亡分为坏死(necrosis，即一种由剧烈损伤导致的细胞被动死亡)和凋亡(apoptosis，即一种可调控的程序性细胞死亡)两种模式。然而，随着对细胞死亡机制的深入研究，越来越多的证据表明，某些类型的坏死性细胞死亡也是一种受到高度调控的程序性死亡途径。

　　坏死性凋亡(necroptosis)最初被命名为受体相互作用蛋白1 (Rip1)依赖性坏死，一些研究人员将其视作是调控性坏死的同义词，其是指一种非caspase依赖性的程序性细胞死亡方式。它的调节、诱导及阻断机制是一个复杂的过程，涉及一系列分子的表达及调控。研究发现，坏死性凋亡不仅参与机体的生理性调节过程，还与神经变性性疾病、缺血性疾病、炎症、病毒感染性疾病等一些具有坏死表型的疾病发生、发展及预后相关。

　　在早期的坏死性凋亡研究中，有两个丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(serine-threonine kinase，STK)：Rip1和Rip3被确认为是坏死性凋亡的重要调控因子。尽管研究证实，Rip1与凋亡和坏死性凋亡都有关联，但Rip3似乎只参与了坏死性凋亡过程。近来，有研究人员证实在培养细胞系中Mlkl与Rip3发生了互作，对于肿瘤坏死因子诱导的坏死性凋亡起至关重要的作用。

　　为了进一步在体内确证Mlkl在坏死性凋亡中的作用，在新研究中厦门大学的研究人员利用转录激活因子样效应物核酸酶(transcription activator-like effector nucleases ，TALENs)技术构建出了Mlkl缺陷小鼠，发现Mlkl与正常小鼠发育及免疫细胞发育并无直接关系。Mlkl缺陷性小鼠健康、有活力、能生育，没有显示出任何的发育异常。然而，当研究人员用一组坏死性凋亡刺激物诱导小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)和巨噬细胞时，发现Mlkl缺陷导致了这些细胞的坏死性凋亡在很大程度上受到抑制，但对于凋亡则不产生影响。

　　与野生型细胞一样，Mlkl缺陷性MEFs和巨噬细胞都能响应TNF和脂多糖(LPS)，激活NF-κB、ERK、JNK和p38。与之相一致，Mlkl缺陷的巨噬细胞和小鼠在脂多糖处理后均生成了正常水平的IL-1β、IL-6和TNF。此外，研究人员证实Mlkl缺陷可保护小鼠免于炎症介质诱导的急性胰腺炎(一种坏死相关性疾病)，但对多种微生物感染性休克诱导的动物死亡却没有影响。

　　这些结果明确地证实了，无论在体内外Mlk1确实是坏死性凋亡的必要条件，其很有可能在坏死性凋亡相关的疾病发病机制中发挥了关键性的作用。