DNA错配修复蛋白如何运作

　　当一个细胞准备分裂时，DNA首先分裂，双螺旋“解压缩”成为两个单独的主干。新的核苷酸——腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或胸腺嘧啶，被填充到主干另一边的缺口中，与它们的对应物配对（腺嘌呤和胸腺嘧啶，鸟嘌呤和胞嘧啶），并为旧的和新的细胞复制DNA。大部分时间核苷酸是正确匹配的，但偶尔（在一百万次中约有一次）会发生一次错配。

　　幸运的是，我们的身体有一个检测并修复这些错配的系统——一对蛋白质称为MutS和MutL。在DNA复制后，MutS沿DNA链新建的一侧滑动，并校对它。当它找到一个错配时，它锁定到错配位点，并招募MutL到来并结合它。MutL在新合成的DNA链中产生一个缺口，将其标记为缺陷，并用信号通知不同的蛋白，吞噬包含错误的那部分DNA。然后，核苷酸匹配重新开始填补空缺。整个过程可减少约一千倍的复制错误，作为我们身体的最佳防御，防范基因突变及其可能导致的问题（如癌症）。

　　本文共同作者、NCState物理学教授KeithWeninger指出：“每种生物都用这个过程用于DNA复制和修复，我们知道组件是什么，但是有一些关键的机制，还不是很清楚。例如，当DNA被修复时，它只发生在DNA链的新部分，而不是旧的模板。为了摆脱有缺陷的部分，蛋白质知道用哪种方式沿链移动。这里发生了沟通，但是关于它是如何运作的，仍然存在争议。”

　　科学家知道，一种名为PCNA的蛋白质，在这种沟通中起着重要的作用。PCNA位于DNA分裂的位点，其在该位点上的物理定位表明了一段DNA链的哪一部分是新的。这被称为链辨别信号。MutL和MutL以某种方式与这个信号相互作用，从而使MutL在链的适当部位产生缺口，并表明需要修复。科学家们对这种沟通提出了三种模型：MutS和MutL蛋白结合形成一种夹钳，滑向PCNA，并与信号相互作用，从而标志着它们沿着滑动的区域需要删除；或者它们在DNA上产生一个折叠，并将PCNA“拉向”它们，达到同样的效果；或者MutL以某种方式覆盖在缺陷区，发信号修复。

　　Weninger，连同本文共同作者、来自UNC-ChapelHill的DorothyErie一起，想要确定最有可能的那种沟通方法。利用单分子荧光方法——可让研究人员一次看到一个蛋白质沿一段DNA片段移动，他们发现，当MutS找到一处错误时，它就会改变形状，这种方式让它与MutL结合，使它保持在错配的位点。然后，MutL改变其形状，以“抓住”另一个MutL，以此类推，从而覆盖一条链的有缺陷部分，并在需要修复的区域产生缺口。换句话说，Weninger、Erie和他们的同事们发现，第三种模型是正确的。

　　Weninger说：“这个系统，对于维持基因组的稳定性，是必不可少的。我们知道所有的参与因子，以及这个过程的开始和结束，但这项工作填补了一个完全未知的中间步骤，非常不同于有些人想象的。”

　　他继续说：“我们也知道，MutS和MutL蛋白的突变，与非常特异性的癌症有关。但是，如果我们想要弄清楚缺陷是如何导致疾病的，我们首先必须了解这些蛋白质是如何正常工作的。这项研究朝向这一理解的又一步。”