HIV疫苗开发重要里程碑：给药方式影响抗体效价

　　几十年来，HIV成功地回避了人们努力多年所创造的各种疫苗。Scripps研究所（TSRI）和La Jolla变态反应&免疫学研究所（(LJI）的研究人员始终没有放弃，他们正稳步向成功接近。最近，他们在《Immunity》杂志发表重要文章，临床前模型研究表明，优化疫苗递送模式和投递时机是诱导保护性免疫应答的关键。

　　与其他因素相比，皮下注射候选疫苗和延长免疫间隔时间，这两个因素对提高实验疫苗效价和稳定诱导中和抗体（neutralizing antibodies）生成更为有效。

　　中和抗体是有效免疫应答的关键组成部分。它们锁住并灭活入侵病毒，让病毒在体内无法站稳脚跟，更无力生产HIV颗粒。

　　“这项研究是HIV疫苗开发漫长旅程的重要转折点，”国际艾滋病疫苗行动（IAVI）科学指导、TSRI教授Dennis R. Burton博士说。“本文采用了最具治疗潜力的候选疫苗，该疫苗计划于2018年投入人体试验。”

　　“在进入人体临床试验之前，该疫苗仍有很多大问号，本研究的目的是尽可能地回答这些疑问，使其更完善地进入临床试验，”LJI教授、本文共同通讯作者Shane Crotty博士说。“我们的成果具有前瞻性。”

　　HIV已不再是头条新闻，主要原因是抗逆转录病毒药物发展使AIDS转变为一种慢性的、易于控制的疾病。世界范围大约有3670万人感染了HIV，其中仅一半患者得到了控制病毒所需的药物。与此同时，新感染率仍居高不下，预防性疫苗出台刻不容缓。

　　十几个研究团队，历时多年潜心围绕着一种模仿病毒表面蛋白刺的人造蛋白三聚体的开发、研究和改善工作。“CHAVI-ID免疫原工作组”是研发核心团队，成员包括TSRI、MIT和Amsterdam大学等机构的顶尖免疫原研究专家。

　　早期的非人类灵长动物实验表明，重组三聚体（或称为SOSIPs）并不可靠。

　　免疫系统最接近人类的非人类灵长动物，特别是猕猴（rhesus macaques）被认为是HIV疫苗研究最合适的临床前模型。“动物免疫反应虽然适合研究，但它们并不稳定，甚至有一些根本对疫苗没有反应，”Crotty 实验室的Colin Havenar-Daughton博士解释道。“这个问题很严重，代表免疫原可能无法在人体临床实验中始终如一地触发有效免疫反应。”

　　为了稳定地诱导中和抗体反应，文章作者们测试了三聚体的多种变体，同时并排调整免疫方案，以确定最佳前进策略。

　　用细针穿刺淋巴结，科学家们观察到滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cells）有助于指导抗体产生B细胞成熟。皮下注射疫苗，免疫间隔时间延长至8周（而不是常见的4-5周），比常规肌肉注射法更稳定地诱导所有实验动物产生功能强大的免疫反应。

　　用渗透泵在为期2周内缓慢释放SOSIP免疫疫苗，可导致史上最高效价的中和抗体产生。虽然渗透泵并非一个实用的疫苗投放方法，但它说明了一个重要问题。“优化的疫苗投放策略比我们预想的结果更为有效，不同免疫途径，效果可能天壤之别。”本文一作、Burton实验室的研究生Matthias Pauthner说。“我们现在就能把这些发现转为临床所用。”

红线指示渗透泵免疫效果，黑线指示传统大剂量丸免疫效果