III期临床：新药研发的“麦城”

　　一个新药从开始研发到应用于临床需要一二十年时间，而III期临床试验十分耗时，一般需要3年以上的时间，同时也相当“烧钱”，通常会花费3亿~5亿美元。

　　今年，新药研发临床试验失败的比例再度提升。美国食品与药品监督局（FDA）审批数据显示，仅2014年上半年就有10个以上新药研发品种在Ⅲ期临床试验失败。那么，新药研发为什么难过III期临床试验呢？

　　“通常，新药研发最终要经过药物临床试验，它是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究。”华中科技大学同济医学院附属协和医院感染性疾病科主任、感染性疾病与免疫研究所所长杨东亮在接受《中国科学报》记者采访时介绍道，药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验。

　　I期临床试验是初步地对人体安全性进行评价，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据；II期临床试验是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。

　　而III期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

　　“由此可见，一种新药是否能够顺利进入III期临床试验关键是看能够通过安全性和有效性的初步评价。”杨东亮表示。

　　规模放大 疗效不如预期

　　III期临床试验的样本量要远大于前两期试验，更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料，需要来自诊所和医院的1000~3000名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。

　　曾经在美国某大型制药公司工作过的杨达（化名）介绍，在国外，III期临床试验的失败意味着药物治疗效果的失败。从I期到IV期的临床研究，样本量逐渐放大。与II期临床试验所需的小规模样本量不同，III期临床试验需要大规模样本量。“需要证明的是，所研发的新药在人数增大的情况下，仍然有效。”杨达介绍。

　　然而，由于样本量变大，干扰因素增多，很多受试药物的疗效有可能会被基数“淹没”。杨达打了个形象的比喻：“比如，让一位女歌唱家身着华服站在金色大厅高歌，台下西服革履的观众静静地聆听，才能听出歌声的美妙和高亢；但是，如果把她放在嘈杂的菜市场中，与卖菜阿姨打扮没有区别，大家只会觉得她与民间草根的水平差不多。如果此时，女歌唱家的歌声仍然能够吸引大家驻足观看，甚至付钱欣赏，那才是真的艺术家。”

　　所谓“是金子总会发光”，在现实复杂纷扰的环境下，药物使用后的疗效更能反映真实情况。

　　更多的药物由于毒性、体内分布等种种原因，没有展现出比现有药物更好的疗效而遭淘汰。“如果一个正在研发的新药，其疗效还不如现有的康泰克。”西安杨森公司药物研发人员姜宁表示，“那就没有必要接着研发了。”

　　另外，由于个体差异的存在，再大的样本量也无法保证这个药对每个人都是安全的、有效的。“因此，即使在药物上市后，对于药物安全有效性的考查仍没有停止。”

　　随机双盲 试验条件更严格

　　III期临床试验一般要进行具有足够样本量的随机化盲法对照试验（单盲、双盲或者三盲）。即将对试验药物和安慰剂（不含活性成分）或已上市药品的有关参数进行比较，而且试验结果应具有可重复性。有时，会从世界各地进行采集受试者以保证尽可能多的随机性和多样性。总之，试验条件应尽可能接近常规使用条件。

　　在药物测试中经常使用双盲测试。杨达介绍，“双盲”（double blind）意味着受试对象及研究人员并不知道哪些对象属于对照组，哪些属于实验组。受试对象被随机编入对照组及实验组，其中，对照组被给予安慰剂，而实验组给予真正药物。

　　“试验条件更加严格，无论是病人或观察病人的实验人员都不知道谁得到真正的药物，直至研究结束为止。在所有资料都收集及分析过之后，研究人员才会知道实验对象所属组别。”杨达解释道，“此法的优点是可以避免来自受试者与研究者的偏倚。”

　　“与安慰剂组相比，如果受试组并没有得到证明有效的数据，在预期临床研究目标上（生存率变长、应答率提高等）没有显著的统计学意义上的提高。”姜宁介绍道，“都意味着本期试验的失败。”

　　周期长 高投入高风险并存

　　杨东亮告诉记者，一个新药从开始研发到应用于临床需要一二十年时间，而III期临床试验是十分耗时的阶段，一般需要3年以上的时间，同时也是相当“烧钱”的阶段，通常会花费3亿~5亿美元。其间，研究者对药物的益处与风险比进行评估，为产品获取上市提供支撑。

　　据介绍，药物成本不是流水线上合成化合物的成本，以葛兰素史克制药公司（GSK）为例，GSK每年筛选6500万种化合物以寻求新药，该公司在 1997~2011年间获美国FDA批准的新药共有10种，而研发支出高达817亿美元，研发任何一个药品周期都在10年以上，10年80亿美元的投入换得仅仅15年的ZL保护，上市后还要在全球范围进行不良事件监控。

　　根据以往路透社的报道，2008~2010年总共有55项新药研究终止于III期临床，这个数字要比2005~2007年终止于III期临床药物试验的药物高出近一倍。

　　新药在III期临床试验失败率的增加有几个原因，杨达分析：首先，药品研发的周期较长，每个环节彼此都有着紧密影响，药品的研发模式在很多大药厂已经固定，想要迅速转型或者跟上FDA对新药审评的要求并非一时可以解决。其次，FDA审评更加严格，把安全性提到了前所未有的高度，很多药厂也只能忍痛割爱。

　　除了耗时、烧钱，新药研发更是一项不可预测、因素众多的系统工程。新药研发越来越难，很多药厂在改变研发模式上也在“摸着石头过河”，这种研发成功率低的情况还要持续很长时间，毕竟有时新药研发是资本游戏，高收益的同时也伴有高风险。