NatComms：引起家族性老年痴呆症的遗传突变机制

　　由美国伦斯勒理工学院的研究员王春雨(音译，Chunyu Wang)带领的一项最新研究，破解了家族性老年痴呆症(Familial Alzheimer’s Disease，FAD)发展中的一个谜团，即这种影响一小部分老年痴呆症人群的疾病的遗传突变。在2014年1月6日《自然通讯》(Nature Communications)上发表的这项研究中，Wang及其团队追踪研究了已知能引起FAD的两个遗传突变——V44M和V44A，并指出这些突变是如何引起与疾病相关的生化变化的。

　　FAD的标志是——β-类淀粉样蛋白42肽(一个氨基酸短链)的积累，在大脑中以异乎寻常的高浓度存在。研究人员在健康大脑中发现，β-类淀粉样蛋白42肽(Aβ42)和一个类似的肽——β-类淀粉蛋白40(Aβ40)，两者的比例是1：9。而在受 FAD影响的大脑中，这个比例更高。这两种肽几乎是完全相同的：Aβ40在长度上，是一连串的40个氨基酸;Aβ42在长度上是42个氨基酸。然而，Aβ42对神经元更加具有毒性，在记忆障碍中起着至关重要的作用。

　　Wang是伦斯勒理工学院科学学院的生物学副教授、生物化学和生物物理研究生项目主任、伦斯勒生物技术和多学科研究中心成员，他说：“引起FAD的这些突变，能够导致Aβ42的比例超过Aβ40。这是一个生物化学过程，并且已经被很多人观察到。但是我们要问的问题是：这些突变如何引起这个比例的增加?”

　　有数百个基因突变已知与FAD相关，但是它们都与一个大的蛋白——淀粉样前体蛋白(APP)的加工过程有关，这个蛋白从部分嵌入脑细胞细胞膜中开始其一生，后来它被剪切成几个片段，其中一个片段成为Aβ42或Aβ40。

　　在一个多步骤的过程中，酶使几个剪切片段成为APP，而这些剪切片段的位置，决定着APP的结果片段到底成为Aβ42还是Aβ40。如果一种酶—— γ-分泌酶(γ-secretase)，从APP内的一个氨基酸(称为苏氨酸48，Threonine 48或T48)开始剪切，那么，剩余的剪切片段会产生Aβ42，而如果第一次剪切是从亮氨酸49上开始，则这个过程将产生Aβ40。

　　Wang的团队，利用核磁共振光谱学解决方案，研究受这两种突变影响的APP跨膜部分的三维结构和动力学，他们发现，这两种突变能够引起T48氨基酸的重要变化。这种变化使得γ-分泌酶更有可能从T48蛋白上开始剪切，从而引起Aβ42的产生，和FAD患者大脑中发现的Aβ42的浓度增加。

　　Wang说：“基本的想法是，在突变版本中，这个位点T-48，变得更加的开放，更加容易接近γ-分泌酶。我们的发现是，FAD突变基本上打开了T-48位点，这使γ-分泌酶更容易产生Aβ42肽。”

　　这项研究成果，以“Familial Alzheimer’s mutations within APPTM increase Aβ42 production by enhancing accessibility of Ɛ-cleavage site”为题，发表在Nature Communications杂志上。刚刚在伦斯勒理工学院获得博士学位的Wen Chen，是这篇论文的第一作者。

　　本文的通讯作者是 Chunyu Wang，1991年毕业于北京大学获医学预科学士学位;1996年硕士毕业于北京协和医学院;2000年博士毕业于康奈尔大学生物化学和分子遗传学系;2001-2004年，在哥伦比亚大学生物化学和分子生物物理学系从事博士后工作。主要从事老年痴呆症、Aβ、蛋白积聚、蛋白剪接的机制和应用、蛋白识别、蛋白动力学、膜蛋白和核磁共振。主要研究焦点在老年痴呆症和蛋白剪接中的蛋白结构和动力学。