NatImmunol：胆固醇天然衍生物能够抑制T细胞活化

　　T细胞的主要功能在于识别外源性的病原体，同时对内源性的抗原物质保持耐受的状态。而T细胞的抗原识别特异性主要由TCR的序列决定。TCR是一类多亚基的跨膜蛋白，其中包括识别抗原的TCRa/b异源二聚体，以及下游紧邻的三个CD3二聚体（CD3er, CD3ed,CD3zz）。以上八个亚基均为I型跨膜蛋白。当与外源的MHC-peptide 复合体结合之后，CD3下游ITAM 基序的酪氨酸会磷酸化，进而引发胞内一系列信号的激活，包括接合蛋白的磷酸化，钙离子的外流，免疫突触的形成，细胞因子的分泌以及细胞的增殖等等。

　　此前研究发现TCR与pMHC的结合亲和度较低（1-150uM），但特定的pMHC与TCR的识别特异性以及敏感性却很高，这种"矛盾"的可能原因在于T细胞表面TCR的自主聚集。这种局部的高密度TCR聚集现象能够大幅提高其对pMHC的识别敏感性并进行快速的信号传递。

　　T细胞对其配体分子的敏感性对于T细胞的分化与发育具有重要的意义。一些结合能力较弱的多肽无法激活成熟的效应T细胞，却能够在胸腺阳性选择过程中促进非成熟双阳性T细胞的分化。另外，天然T细胞在向效应T细胞以及记忆T细胞分化的过程中也会伴随TCR聚集程度的提高。因此，效应T细胞与记忆T细胞对特定pMHC的敏感度也会高于天然的T细胞。

　　另一方面，尽管细胞膜上存在数百种脂类，而且真核生物基因组中有30%的基因都表达跨膜蛋白，但这些蛋白质与脂肪之间的关系目前了解的却很有限。此前研究发现EGFR的二聚化以及激活能够被神经节苷脂GM3抑制。而且胆固醇与TCRb的结合对于TCR的聚集以及与pMHC的相互作用具有关键的作用。另外，此前研究发现带负电的磷脂能够促进TCR与CD3的结合。CD3e的胞内段与磷脂的结合能够降低ITAM的磷酸化，而胞内的钙离子信号则能够通过促进CD3e离开细胞膜进而促进其ITAM的磷酸化。

　　为了研究胆固醇与TCR信号之间的关系，来自斯坦福大学的Mark M Davis课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Nature Immunology》杂志上。

　　首先，作者利用胆固醇硫酸盐（CS）刺激T细胞，同时对T细胞进行anti-CD3抗体刺激。结果显示，CS的刺激能够抑制anti-CD3引起的T细胞的激活。进一步，作者通过生化试验发现CS能够破坏TCR 在细胞膜表面的聚集状态。

　　之后，作者发现CS能够特异性地与细胞膜表面TCRb结合，并破坏其与细胞膜表面胆固醇的相互结合状态。

　　接下来，作者通过比较在不同的胸腺分化时期的T细胞中CS的丰度，发现在双阳性T细胞阶段细胞合成CS的水平最低，这也与其较高的敏感性有关。通过人为地提高双阳性T细胞中CS的水平，这部分细胞发生异常并进入细胞凋亡状态。

　　最后，作者发现在缺失了合成CS的硫基转移酶基因的情况下，T细胞识别自身抗原的能力受到了明显影响。然而，如果CS的缺失发生在胸腺阴性选择过程中，则自身反应性T细胞通过阴性选择的几率会变低。