NatCommun：DNA修饰会促进乳腺癌对激素疗法产生耐受性

　　对激素疗法产生耐受性的乳腺癌细胞中的DNA常常会发生表观遗传学的改变，激素疗法是一种治疗ER+乳腺癌的有效疗法，而ER+乳腺癌在所有诊断的乳腺癌患者中占到了70%的比例；逆转这些表观遗传学改变或许有望帮助降低乳腺癌患者的复发率。

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　　近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自悉尼加文医学研究所等机构的科学家们通过研究发现，对激素疗法耐受的ER+乳腺癌细胞中DNA的3-D结构或许发生了“重新布线”（rewired），其能够改变基因的激活和失活。研究者Clark教授表示，这项研究中我们首次揭示了一种关键的3-D DNA相互作用，其与乳腺癌是否对激素疗法敏感有关，阐明其中的过程或能帮助揭示ER+癌症躲避激素疗法的分子机制，并有望帮助开发新型乳腺癌疗法。

　　雌激素或许会无意中促进癌症的进展，当雌激素“停靠”到细胞中时就会诱发ER+乳腺癌生长，阻断雌激素的激素疗法能够成功阻断癌症生长并减少复发率，然而随着时间延续，很多乳腺癌仍然会对该疗法产生耐药性。疗法耐受是癌症患者面临的一个主要的健康问题，其会导致三分之一接受激素疗法的ER+乳腺癌患者在15年内出现疾病复发。

　　研究人员非常感兴趣研究DNA的表观遗传学改变，DNA的表观遗传学改变会引发乳腺癌对疗法的耐受，理解背后的分子机制或能帮助开发新型疗法来抑制癌症复发。利用染色体构象捕获技术（chromosome conformation capture，3C），研究人员就能揭示在三维模式下DNA的排列和互作模式，同时研究者还会对比对激素疗法或敏感的ER+乳腺癌细胞的差异。研究者Achinger-Kawecka表示，对比分析后，研究者发现了控制基因激活的DNA区域的3-D互作方式的明显改变，其中就包括控制细胞中雌激素受体水平的关键基因。

　　研究者指出，这种3-D重新布线模式或许发生在甲基化的DNA区域，这种表观遗传学改变或许与癌细胞对激素疗法耐受直接相关。关键调节性区域所改变的DNA甲基化或许就能够解释DNA 3-D结构的重新布局，这或许就会诱发癌细胞对激素疗法产生耐受性，从而更好地躲避疗法的作用。癌细胞总会想尽办法来躲避疗法，其只需要一个细胞进化出一种不同的方式来绕过药物从而诱发癌症复发。

　　本文研究中，研究人员揭示了表观基因组的改变如何对癌细胞的行为产生影响；下一步研究人员还将继续深入研究来阐明是否能利用当前治疗其它癌症（包括肺癌和结直肠癌）的药物来逆转表观遗传学改变，从而阻断癌细胞对激素疗法的耐受性，最后研究者Clark说道，一旦ER+乳腺癌患者对激素疗法产生耐受性的话就很难进行治疗了，我们希望本文研究结果能帮助后期开发新型组合性疗法来改善乳腺癌患者的生存期和生活质量。

　　原始出处：

　　Achinger-Kawecka, J., Valdes-Mora, F., Luu, P. et al. Epigenetic reprogramming at estrogen-receptor binding sites alters 3D chromatin landscape in endocrine-resistant breast cancer. Nat Commun 11, 320 (2020). doi：10.1038/s41467-019-14098-x