NatImmunol：揭示成纤维细胞在关节炎症消退中起着关键作用

　　在一项新的研究中，来自德国埃尔朗根-纽伦堡大学和英国伯明翰大学的研究人员首次证实关节成纤维细胞能从促炎症表型转变为促炎症消退表型并稳定关节中的特定免疫细胞群体，从而促进炎症消退，这是炎症性关节炎研究中的一项重大突破。相关研究成果于2024年2月23日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“CD200+ fibroblasts form a pro-resolving mesenchymal network in arthritis”。

　　这项新的研究标志着在理解成纤维细胞、免疫细胞和炎症消退之间复杂的相互作用方面向前迈出了一大步。今后，这些作者计划进一步研究成纤维细胞活化和消除炎症的分子机制，并探索针对这些途径的潜在治疗干预措施。

　　治愈英雄

　　成纤维细胞是存在于关节内壁的间充质细胞。在健康条件下，成纤维细胞产生的物质可在运动过程中润滑关节。在之前的研究中，伯明翰大学的Adam Croft教授和他的团队已证实在类风湿性关节炎患者的关节中，表达一种名为FAPalpha的蛋白的成纤维细胞数量有所增加。他们发现，这些疾病相关成纤维细胞直接导致了关节炎症和损伤。但重要的是，任何现有的治疗方法并不靶向成纤维细胞。

　　在这项新的研究中，这些作者如今证实这些疾病相关成纤维细胞可以转换表型，成为促进炎症消退的成纤维细胞，从而稳定关节中的特定免疫细胞群体，促进关节炎症的消退。这些发现首次证实了关节成纤维细胞不仅能促进慢性炎症，还能调节免疫细胞功能，促进关节炎症的消退。

　　这项新的研究采用创新技术对实验模型和人体受试者炎症缓解过程中的成纤维细胞活化进行可视化分析。这些作者利用正电子发射断层扫描（PET）成像技术和成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）特异性示踪剂，观察到抗细胞因子治疗后FAP信号显著下降，表明炎症消退过程中成纤维细胞活化发生了逆转。

　　此外，单细胞mRNA测序分析显示了成纤维细胞表型的分子转换，在炎症消退过程中，促炎性的MMP3+/IL6+成纤维细胞减少，而促炎症消退的CD200+DKK3+成纤维细胞增加。对人体关节的空间转录组学分析进一步突显了这些成纤维细胞群体的空间分布，在与炎症消退相关的区域，促炎症消退的成纤维细胞与2型先天性淋巴细胞（ILC-2）聚集在一起。

图片来自Nature Immunology, 2024, doi:10.1038/s41590-024-01774-4

　　论文共同作者、伯明翰大学风湿病学Adam Croft教授说，“这项新的研究首次发现病变关节中的成纤维细胞既有致病功能，也有调节功能。我们观察到，关节炎症的消退与成纤维细胞表型从致病型向促炎症消退型的转变有关，这种转变导致了抑制炎症的特定免疫细胞群体的稳定。这项新研究的下一阶段是开发治疗策略，促进关节炎患者关节中成纤维细胞表型的这种转换---这将为那些目前可用药物无效的患者提供一种新的治疗方法。”

　　论文通讯作者、埃尔朗根-纽伦堡大学的Andreas Ramming教授说，“我们的研究提供了令人信服的证据，证明成纤维细胞在炎症消退过程中发生了分子转变，这对了解关节炎等慢性炎症性疾病的发病机制具有重要意义。通过阐明成纤维细胞活化和消退炎症的内在机制，我们旨在确定促进炎症消退和组织稳态的新治疗靶点。”